Immagine: Public Domain.
Imparare come le cellule immunitarie prendono di mira i tumori è fondamentale per l’immunoterapia contro il cancro. La scoperta che un tipo di cellula dendritica attiva due tipi di cellule T e coordina il loro crosstalk getta luce sulle risposte immunitarie ai tumori.
La ricerca è stata condotta da Marianne Burbage e Sebastian Amigorena dell’INSERM U932, Immunity and Cancer Unit, Curie Institute e PSL Research University, Paris 75005, Francia.
La generazione di una risposta immunitaria efficiente contro il cancro è un processo multiforme e multifase. Pubblicata in Nature, la ricderca rivela che un tipo di cellula immunitaria chiamata cellula dendritica è più versatile di quanto si pensasse in precedenza nella sua capacità di orchestrare il target del tumore.
Una caratteristica fondamentale del processo in cui le cellule immunitarie prendono di mira il cancro è l’attivazione delle cellule T CD8. Queste cellule immunitarie possono riconoscere gli antigeni, brevi frammenti peptidici che derivano dalle cellule tumorali. L’inizio delle risposte antitumorali richiede anche l’azione delle cellule dendritiche che ingeriscono e catturano le proteine derivate dal tumore e le trasformano in antigeni. Le cellule dendritiche mostrano questi antigeni sulla loro superficie, legati alle principali molecole del complesso di istocompatibilità (MHC) e li presentano al recettore delle cellule T (TCR) sulle cellule T.
Figura 1 | Come una cellula dendritica aiuta i linfociti T a colpire i tumori. a , Una cellula immunitaria chiamata cellula dendritica di tipo 1 convenzionale (DC1) ingerisce pezzi di cellule tumorali e li processa per generare frammenti peptidici chiamati antigeni. Questi poi si legano alle proteine chiamate molecole del complesso principale di istocompatibilità (MHC). Le molecole MHC di classe I presentano antigeni a un tipo di cellula immunitaria chiamata cellula T CD8, mentre le molecole MHC di classe II presentano antigeni a una cellula T CD4. Se un recettore delle cellule T (TCR) su una cellula T riconosce un antigene, la cellula viene attivata e si divide. Fino ad ora, si è pensato principalmente che i DC1 fornissero tali segnali di priming solo alle cellule T CD8. Tuttavia, Ferris et al. mostrano nei topi che le DC1 stimolano anche le cellule T CD4. B, I linfociti T attivati interagiscono quindi con un DC1, che funge da “piattaforma” per un linfocita T CD4 per interagire direttamente con un linfocita T CD8 e aumentare la sua attivazione. La cellula T CD4 aiuta anche indirettamente a preparare la cellula T CD8 “autorizzando” l’attivazione mediata da DC1 della cellula T CD8. Le cellule T c , CD8 e CD4 che sono in grado di lanciare risposte immunitarie (chiamate rispettivamente cellule citotossiche ed effettrici) guidano il rigetto del tumore e forniscono una capacità di memoria che offre protezione a lungo termine contro la ricrescita del tumore.
Un altro tipo di cellula T, chiamata cellula T CD4 (o helper), riconosce gli antigeni visualizzati su una categoria di molecole denominate molecole MHC di classe II. Le cellule T CD4 forniscono segnali accessori che consentono alle cellule T CD8, che sono innescate da antigeni presenti su molecole MHC di classe I, di uccidere le cellule tumorali (le cellule T CD8 che hanno sviluppato questa capacità sono anche chiamate cellule T citotossiche). Le cellule T CD8 possono quindi stabilire una protezione duratura contro la recidiva del tumore. Sapere come vengono stimolate le cellule T CD4 e CD8 e da quale tipo di cellula dendritica è fondamentale per comprendere e manipolare le risposte immunitarie antitumorali in clinica.
La maggior parte di ciò che sappiamo sulle risposte immunitarie, comprese le risposte antitumorali, proviene da studi sull’infezione piuttosto che sul cancro. Durante le infezioni virali, due tipi di cellule dendritiche, chiamate DC1 (note anche come cellule dendritiche di tipo I convenzionali) e DC2, attivano inizialmente le cellule T CD8 e CD4, rispettivamente. I due tipi di linfociti T attivati riconoscono quindi sequenzialmente o simultaneamente gli antigeni sui DC1 e i linfociti T CD4 forniscono un “aiuto” efficace ai linfociti T CD8. Ad esempio, le cellule T CD4 secernono molecole che supportano direttamente le cellule T CD8. Le cellule T CD4 inducono anche le DC1 a esprimere molecole che aumentano ulteriormente l’attivazione delle cellule T CD8, un processo denominato licenza.
Vedi anche: Perchè l’immunoterapia del cancro funziona bene solo in alcuni pazienti
Si discute se le interazioni delle cellule T CD4 e CD8 con le DC1 siano simultanee o sequenziali. In ogni caso, i risultati precedenti sono coerenti con il modello secondo cui le DC1 devono presentare antigeni su molecole MHC di classe I e II per generare una risposta immunitaria contro un agente infettivo. Un metodo di microscopia per studiare le cellule negli animali vivi, chiamato imaging intravitale, ha già fornito prove spettacolari che le DC1 agiscono come piattaforme che supportano le interazioni simultanee con le cellule T CD4 e CD8. Tuttavia, molti studi hanno dimostrato che DC1 presentano antigeni sulle molecole MHC di classe I ai linfociti T CD8, mentre i DC2 presentano antigeni sulle molecole MHC di classe II ai linfociti T CD4. Anche se la presentazione selettiva degli antigeni sulle molecole MHC di classe I e II da parte di tipi distinti di cellule dendritiche è ampiamente accettata, non è facile conciliare questa visione con il modello della piattaforma per come si verifica l’aiuto delle cellule T CD4, perché in questo modello la stessa cellula dendritica deve presentare antigeni sia ai linfociti T CD4 che a quelli CD8.
Il modello di piattaforma di DC1 che consente alle cellule T CD8 di ottenere aiuto dalle cellule T CD4 non ha ricevuto un supporto genetico definitivo da esperimenti in vivo. Ferris e colleghi ora riportano tali prove. In primo luogo, gli autori hanno valutato il ruolo dell’aiuto fornito dalle cellule T CD4 in diversi stadi delle risposte immunitarie antitumorali nei topi, utilizzando un tipo di cancro del topo, chiamato fibrosarcoma, che è noto per indurre forti risposte immunitarie. Un mese dopo la rimozione chirurgica dei tumori del fibrosarcoma primario, gli autori hanno iniettato cellule tumorali dello stesso tipo e monitorato la crescita del tumore. Negli animali di controllo, questi tumori secondari sono stati respinti e distrutti dalle cellule immunitarie con un’efficienza del 100%. Tuttavia, la rimozione mediata da anticorpi delle cellule T CD4 o CD8 durante la risposta immunitaria contro il tumore primario, o la risposta immunitaria della memoria contro i tumori secondari, ha abolito il controllo del sistema immunitario del tumore secondario. Ciò indica che le cellule T CD4 sono necessarie per entrambi i tipi di risposta in questo sistema.
Ferris e colleghi hanno ingegnerizzato cellule di fibrosarcoma per esprimere la proteina dell’albume ovoalbumina, che fornisce un sistema modello per monitorare le risposte immunitarie. I topi wild-type hanno respinto in modo efficiente queste cellule tumorali ingegnerizzate. Per monitorare l’attivazione delle cellule T CD4, gli autori hanno preso le cellule T CD4 ingegnerizzate per esprimere un TCR che riconosce l’antigene ovoalbumina e le hanno trasferite in topi portatori di tumore. Dopo alcuni giorni, gli autori hanno raccolto cellule immunitarie nei linfonodi, strutture in cui il materiale drenante dal tumore viene portato a contatto con le cellule immunitarie. Le cellule T CD4 ingegnerizzate stavano proliferando attivamente, indicando che erano state stimolate interagendo con l’antigene ovoalbumina del tumore. Al contrario, l’adozione dello stesso approccio sperimentale nei topi privi di DC1 ha rivelato una chiara mancanza di stimolazione delle cellule T CD4.
Utilizzando approcci genetici per rimuovere selettivamente le molecole MHC di classe II dalle DC1 o per limitare l’espressione di MHC di classe II alle DC1, gli autori forniscono prove dirette che le molecole MHC di classe II sulle cellule T CD4 primarie delle DC1 rispondono a un antigene tumorale. È importante sottolineare che, e coerentemente con la ricerca precedente, gli autori mostrano che le DC1 non sono necessarie per attivare le cellule T CD4 dopo l’iniezione con ovoalbumina solubile, indicando che diversi tipi di cellule dendritiche presentano gli antigeni espressi sulle cellule tumorali e quelli che si trovano nelle proteine solubili.
Gli autori mostrano che il priming delle cellule T CD8 è compromesso dopo l’interruzione dell’espressione delle molecole MHC di classe II sulle DC1, supportando l’idea che la stimolazione delle cellule T CD8 richieda interazioni dirette tra le cellule DC1 e le cellule T CD4. In effetti, i topi privi selettivamente di molecole MHC di classe II sulle DC1 non riescono a respingere i tumori progettati per esprimere l’ovoalbumina.
In che modo DC1 supportano l’attivazione dei linfociti T CD8 e CD4?
Utilizzando la manipolazione genetica, gli autori mostrano che l’espressione della proteina recettore CD40 nelle DC1 è essenziale per l’attivazione delle cellule T CD4, per l’efficace priming delle cellule T CD8 e per il rigetto del tumore.
Questo studio fornisce prove genetiche convincenti che DC1 supportano le cellule T CD4 nel fornire aiuto per le risposte immunitarie specifiche del tumore da parte delle cellule T CD8. A differenza dei rapporti precedenti, il lavoro mostra che l’attivazione iniziale delle cellule T CD4 da parte degli antigeni tumorali è mediata dalle DC1. Dove e quando queste interazioni avvengono nel linfonodo e se l’attivazione iniziale di entrambe le cellule T CD4 e CD8 sia mediata dalla stessa popolazione DC1, resta da indagare.
L’evidenza dalla rimozione genetica di CD40 nelle DC1 indica il ruolo della proteina nel consentire alle cellule T CD4 di aiutare le risposte delle cellule T CD8. Tuttavia, gli autori non hanno analizzato i dettagli di come le cellule T CD4 influenzano e autorizzano le DC1 ad attivare le cellule T CD8. In particolare, sarebbe interessante studiare se le interazioni tra le cellule DC1 e le cellule T CD4 modulano l’espressione di regolatori chiave delle cellule immunitarie, come le proteine del checkpoint o le molecole solubili chiamate citochine.
Le DC1 potrebbero avere un ruolo altrettanto centrale nell’aiutare le risposte immunitarie antitumorali negli esseri umani?
Sia le DC1 che le DC2 sono chiaramente conservate dal punto di vista evolutivo nell’uomo e le DC1 di topo e uomo hanno numerose funzioni condivise ed esprimono alcune proteine simili. Tuttavia, ci sono alcune differenze di specie. La proteina IL-12 è una citochina necessaria per le risposte immunitarie delle cellule T CD8. Nei topi, le DC1 producono più IL-12 delle DC2, ma negli esseri umani è vero il contrario. Se, analogamente alle cellule di topo, le DC1 umane siano più efficienti delle DC2 nel presentare antigeni alle cellule T CD8 è una questione di dibattito, con ricerche riportate che supportano entrambe le opinioni.
Nonostante molte pubblicazioni suggeriscano che le DC1 siano cruciali per le risposte immunitarie antitumorali negli esseri umani, le prove sono ancora indirette e dibattute. Stabilire il ruolo delle DC1 umane è della massima importanza e il risultato avrà importanti conseguenze per lo sviluppo di immunoterapie in clinica. Per ora, è probabilmente più saggio temperare l’entusiasmo con cautela quando si discute di possibili strategie di immunoterapia basate esclusivamente sul target delle DC1 negli esseri umani.
