Immagine: David Warshaw, PH.D., University of Vermont. Credit: UVM College of Medicine
Più di 15 anni fa, David Warshaw e colleghi hanno scoperto che il malfunzionamento di una specifica proteina nel cuore porta a cardiomiopatia ipertrofica, la condizione responsabile della morte improvvisa dei giovani atleti.
“La caratteristica principale della cardiomiopatia ipertrofica è un marcato aumento dello spessore delle pareti del cuore, in particolare del ventricolo sinistro.Nella grande maggioranza dei pazienti questa malattia ha un’origine genetica.
Le alterazioni cardiache associate alla cardiomiopatia ipertrofica hanno un grado di severità molto variabile. Alcuni pazienti presentano un lieve aumento dello spessore delle pareti del ventricolo sinistro, mentre altri pazienti possono raggiungere uno spessore delle pareti di oltre tre volte i valori normali”.
Ora, un team di scienziati ha utilizzato alcune delle scoperte precedenti di Warshaw, chair of molecular physiology and biophysics alla University of Vermont (UVM) College of Medicine e ricercatore presso l’Istituto di Ricerca Cardiovascolare alla UVM, per sviluppare un possibile trattamento per prevenire la cardiomiopatia ipertrofica (HCM), una malattia ereditaria che può causare una ipertrofia del cuore che smette di pompare efficacemente il sangue e porta a insufficienza cardiaca.
La ricerca è stata pubblicata il 5 Febbraio dalla rivista Science.
HCM può derivare da differenti mutazioni di molte proteine nel cuore. Una di queste proteine, la miosina, agisce come un motore molecolare in ogni cellula del muscolo cardiaco.
“Ogni fibra muscolare contiene fino a molte migliaia di miofibrille. A loro volta queste contengono circa 1500 filamenti di miosina e 3000 di actina: sono questi filamenti i veri responsabili della contrazione muscolare. I filamenti di miosina e actina sono tra loro interdigitati, per questo al microscopio notiamo che le miofibrille presentano bande più chiare (che contengono actina e bande più scure (che invece contengono miosina). L’unione di queste due bande porta alla tipica striatura“.
HCM può essere causata da mutazioni nei componenti del sarcomero (unità contrattile del cuore), in particolare nella miosina. Ipercontrattilità è tra i primi disturbi cardiaci osservati nei topi che portano queste mutazioni della miosina che implica che le mutazioni causano dei danni che aumentano la produzione di energia elettrica della miosina.
“Una mutazione della miosina può “alterare la potenza generatrice del motore” e far funzionare il cuore in modo improprio”, dice Warshaw.
Warshaw e colleghi hanno scoperto che:
“La miosina mutante, nella matrice del tessuto connettivo del cuore potrebbe portare a tensioni interne e danni strutturali”, scrive Warshaw nel suo articolo “Prospettive” . “Per il cuore, ciò equivale a indurre fibrosi cardiaca e disordine delle cellule muscolari che sono tratti caratteristici dei pazienti HCM”
Il team di scienziati ha identificato una piccola molecola chiamata MYK-461 che si lega alla miosina e inibisce la sua attività.
Utilizzando topi allevati con la mutazione, il team ha testato la piccola molecola che riporta la produzione di energia del motore miosina ad un livello più normale. Per la sperimentazione, I topi con la mutazione, sono stati trattati con il farmaco inibitore della miosina a otto settimane di vita e sorprendentemente, non hanno sviluppato la cardiomiopatia ipertrofica.
“Trattato con il farmaco, il cuore di un giovane topo con la mutazione, si è sviluppato normalmente. Il nostro studio mostra che la somministrazione precoce della molecola MYK-461 sopprime lo sviluppo dell’ ipertrofia ventricolare, il disordine dei cardiomiociti e la fibrosi miocardica e attenua l’espressione genica ipertrofica e profibrotico nei topi con mutazione umana. Questo significa che un bambino che presenta test positivi alla mutazione genetica, potrebbe ricevere il trattamento e allontanare la malattia”, conclude Warshaw.
Questi dati indicano che la contrazione iperdinamica è essenziale per la patobiologia HCM e che gli inibitori del sarcomero possono essere un approccio terapeutico valido per la cardiomiopatia ipertrofica
