Un nuovo studio sui topi mostra che la sostituzione di un gene disfunzionale potrebbe prolungare la sopravvivenza in alcune persone affette da cardiomiopatia aritmogena del ventricolo destro (ARVC), una rara malattia ereditaria in cui le pareti muscolari del cuore si indeboliscono progressivamente e mettono i pazienti a rischio di pericolosi battiti cardiaci irregolari.
La ricerca è stata pubblicata sulla rivista Circulation: Genomic and Precision Medicine.
Il trattamento sperimentale mira alla perdita di funzione di un gene implicato in molti casi di ARVC, il gene placofilina-2 (PKP2). Il gene PKP2 fornisce istruzioni per produrre una proteina che tiene insieme i tessuti cardiaci. Quando il gene, uno dei tanti che si ritiene contribuisca alla malattia, è difettoso e non riesce a produrre una proteina funzionale, tessuto fibroso e grasso si accumula all’interno delle pareti del cuore, causandone l’indebolimento. Il cuore può anche battere in modo irregolare senza alcun preavviso e talvolta smettere di funzionare. Sebbene le attuali terapie possano aiutare a ripristinare il normale ritmo cardiaco e a controllare i sintomi, non riescono a fornire una cura.
In una collaborazione tra ricercatori della NYU Grossman School of Medicine e scienziati della Rocket Pharmaceuticals (un’azienda di biotecnologia), il nuovo lavoro ha rivelato che i topi non trattati, progettati per perdere la funzione del gene PKP2, morivano entro sei settimane dopo che il gene era stato silenziato. Tuttavia, tutti i soggetti che hanno ricevuto una singola dose di terapia genica, portatori della versione normale del gene, hanno vissuto più di cinque mesi, tranne uno. I topi che hanno ricevuto il gene sostitutivo hanno visto anche una riduzione dal 70% all’80% dell’accumulo di tessuto fibroso, a seconda della dose.
“I nostri risultati offrono prove sperimentali che la terapia genica mirata alla placofilina-2 può interrompere la progressione di una condizione cardiaca mortale“, afferma la co-autrice dello studio Chantal van Opber
Secondo gli autori dello studio, gli stadi più avanzati dell’ARVC sono caratterizzati da danni cardiaci irreversibili, che talvolta richiedono un trapianto di cuore. I ricercatori hanno cercato a lungo di rallentare la malattia e prevenire la massima perdita di tessuto possibile.
In una precedente ricerca del team Langone della New York University, gli autori hanno esplorato i meccanismi attraverso i quali i difetti nel gene PKP2 possono causare la comparsa inaspettata di un battito cardiaco irregolare pericoloso per la vita (aritmie), simile a quello osservato in alcuni pazienti con ARVC.
Per il nuovo studio, il team ha utilizzato un modello murino di ARVC in cui la composizione genetica era stata alterata per rendere il gene PKP2 non funzionale. Come prova di concetto nel presente lavoro, i ricercatori hanno utilizzato un vettore virale adeno-associato come meccanismo di consegna per trasferire il gene sano nelle cellule cardiache, fornendo così la terapia proteica PKP2 necessaria.
“Questi vettori virali sono piccole particelle non replicanti che trasportano il gene desiderato nelle cellule bersaglio sfruttando il loro naturale processo di infezione, ovvero la loro capacità di invadere una cellula e stabilirsi lì. Tuttavia, a differenza dei virus infettivi, i vettori virali non si moltiplicano dopo che il loro materiale genetico è stato trasferito alle cellule cardiache, che, con il gene sano in posizione, ora producono la proteina normale”, spiegano gli autori.
Rocket Pharmaceuticals ha progettato e sviluppato il vettore virale utilizzato nello studio.
Secondo i risultati, il trattamento sperimentale ha ridotto gli episodi di aritmia nei topi fino al 50%, ha rallentato il deterioramento delle pareti del cuore e ha mantenuto la loro capacità di pompare il sangue in modo efficace.
“Questi risultati suggeriscono che questo metodo di terapia genica può combattere la cardiomiopatia aritmogena del ventricolo destro sia negli stadi iniziali che in quelli più avanzati della condizione“, ha affermato il co-autore senior dello studio Mario Delmar, MD, Ph.D. Delmar è Professore di Cardiologia presso il Dipartimento di Medicina della NYU Langone Health e Professore nel suo Dipartimento di Biologia Cellulare.
“Tali scoperte promettenti nei modelli animali aprono la strada all’esplorazione di questa opzione di trattamento negli esseri umani”, ha affermato la co-autrice senior dello studio e cardiologa Marina Cerrone, MD.
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“Basandosi in parte sui dati attuali dello studio, Rocket Pharmaceuticals ha avviato uno studio clinico di Fase 1 per testare la sicurezza del trattamento sperimentale in pazienti con ARVC con mutazioni PKP2 patogenetiche“, osserva Cerrone, Professore associato di ricerca presso il Dipartimento di Medicina della New York University, Langone.
Detto questo, Cerrone avverte che, “sebbene il target della PKP2 colpisca una delle cause più comuni di ARVC, saranno necessari ulteriori esperimenti per correggere altre mutazioni genetiche note per contribuire alla malattia”.
Immagine Credit Public Domain.
Fonte:Circulation: Genomic and Precision Medicine
