Cardiomiopatia aritmogena del ventricolo destro di tipo 5-Immagine: espressione del vettore di terapia genica AAV (rosso) nel cuore di un topo trattato con malattia simile all’ARVC, a dimostrazione dell’efficacia della somministrazione della proteina TMEM43 funzionale alle cellule cardiache. Crediti: CNIC.
La cardiomiopatia aritmogena del ventricolo destro di tipo 5 (ARVC5) è la forma più aggressiva di ARVC, causata da una mutazione missense completamente penetrante (p.S358L) nel gene TMEM43 (proteina transmembrana 43). Dal punto di vista anatomopatologico, la malattia è caratterizzata da dilatazione delle camere cardiache e sostituzione fibroadiposa del miocardio, che causa insufficienza cardiaca e morte cardiaca improvvisa. Le attuali opzioni terapeutiche sono limitate e non sono state proposte terapie specifiche per la causa primaria della malattia.
Un team del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC) ha sviluppato un’innovativa strategia di terapia genica che potrebbe rivoluzionare il trattamento della cardiomiopatia aritmogena del ventricolo destro di tipo 5 (ARVC5), rara cardiopatia ereditaria altamente penetrante con un rischio elevato di morte cardiaca improvvisa. Questa malattia è particolarmente devastante nei giovani uomini e non ha ancora una cura, con i trattamenti attuali che si concentrano sulle cure palliative.
Lo studio, condotto dal Dott. Enrique Lara-Pezzi, responsabile del gruppo di regolazione molecolare dell’insufficienza cardiaca presso il CNIC e membro della rete spagnola di ricerca cardiovascolare (CIBERCV), dimostra che l’introduzione di una versione sana del gene TMEM43 direttamente nelle cellule muscolari cardiache migliora significativamente la funzionalità cardiaca e prolunga la sopravvivenza in un modello murino della malattia.
Il nuovo metodo è il risultato di oltre 10 anni di collaborazione tra un’équipe clinica dell’Ospedale Puerta de Hierro Majadahonda, guidata dal Dott. Pablo García-Pavía, che dirige anche il gruppo di Cardiomiopatie Ereditarie del CNIC e il gruppo di ricerca di base-traslazionale guidato dalla Dott.ssa Lara-Pezzi. Questa partnership di lunga data ha permesso al team di approfondire la comprensione di questa malattia e di offrire un’alternativa efficace per il suo trattamento.
Dopo l’identificazione dei primi pazienti in Spagna affetti da ARVC5 presso l’Ospedale Puerta de Hierro, i due gruppi hanno collaborato per creare, nel 2019, il primo modello in grado di replicare la malattia negli animali. Ora, i ricercatori hanno compiuto un ulteriore passo avanti sviluppando un trattamento per la malattia in questo modello sperimentale.
L’ARVC5 è causata da mutazioni nel gene TMEM43 che provocano gravi aritmie e possono causare morte improvvisa. La malattia è particolarmente aggressiva nei giovani uomini, riducendone l’aspettativa di vita a meno di 42 anni. Sebbene i defibrillatori cardioverter impiantabili (ICD) siano utilizzati per prevenire la morte improvvisa, non esistono trattamenti disponibili per arginare la progressione della malattia.
Nello studio, pubblicato su Circulation Research, il team del CNIC ha sviluppato una terapia genica utilizzando virus adeno-associati (AAV), un sistema di somministrazione sicuro per i pazienti umani, per fornire una copia funzionale di TMEM43 direttamente nelle cellule muscolari cardiache dei topi sperimentali.
Immagine: curva di sopravvivenza che mostra la morte prematura dei topi ARVC5 non trattati (in rosso) e il ripristino della sopravvivenza nei topi ARVC5 trattati (in arancione) al livello dei topi sani (in blu). Crediti: CNIC.
I risultati sono promettenti: il trattamento non solo ha migliorato la contrazione cardiaca e ridotto la fibrosi, ma ha anche prolungato significativamente la vita dei topi con malattia simil-ARVC5. Una singola dose del trattamento è stata sufficiente a prevenire le alterazioni elettriche e strutturali tipiche della malattia.
La prima autrice, la Dott.ssa Laura Lalaguna, spiega: “Questo progresso ci avvicina a una possibile cura per questa malattia devastante. Aumentando la quantità di proteina TMEM43 funzionale nel cuore, siamo stati in grado di contrastare gli effetti tossici della versione mutante della proteina, migliorando la funzionalità cardiaca e frenando la progressione della malattia“.
I trattamenti per l’insufficienza cardiaca associata a cardiomiopatie ereditarie sono spesso inefficaci e la Dott.ssa Lara-Pezzi tiene a sottolineare il potenziale applicativo della nuova strategia nel trattamento di altre patologie di questo tipo. “La terapia genica AAV ha un enorme potenziale per offrire soluzioni e cure specifiche non solo per l’ARVC5, ma anche per altre patologie cardiache ereditarie“.
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Spiegano gli autori:
“Topi doppiamente transgenici che sovraesprimono sia la forma WT che quella mutante di TMEM43 hanno mostrato un ritardo nell’insorgenza di ARVC5, un miglioramento della contrazione cardiaca e una riduzione delle anomalie ECG rispetto ai topi che esprimono S358L-TMEM43. Inoltre, la morte dei cardiomiociti e la fibrosi miocardica sono state ridotte, con un aumento complessivo della sopravvivenza. Infine, abbiamo dimostrato che una singola somministrazione sistemica di un virus adeno-associato che trasporta WT-TMEM43 codone-ottimizzato previene la disfunzione ventricolare e le anomalie ECG indotte da S358L-TMEM43. La sovraespressione di WT-TMEM43 migliora il fenotipo patologico in un modello murino di ARVC5. La somministrazione di WT-TMEM43, mediata da virus adeno-associati, offre una terapia promettente e specifica per i pazienti affetti da questa malattia altamente letale”.
Astratto grafico. Credito Circulation Research.
Lo studio segna un passo avanti fondamentale nella ricerca di trattamenti più efficaci per le malattie rare e potrebbe trasformare la prognosi dei pazienti affetti, alleviando il peso delle malattie cardiache ereditarie e riducendo la necessità di una continua sorveglianza medica, a vantaggio sia dei pazienti sia dei sistemi sanitari.
Fonte: Circulation Research