(Carcinoma polmonare non a piccole cellule/Studio-immagine Credit Public Domain).
I pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) trattati con l’inibitore KRAS G12C Sotorasib (Lumakras) hanno avuto un tasso di sopravvivenza globale a due anni del 32,5%, secondo i dati dello studio clinico CodeBreaK 100 presentato durante l’incontro annuale AACR 2022 , tenutasi dall’8 al 13 aprile.
Sulla base dell’analisi primaria di questo studio, la Food and Drug Administration statunitense ha approvato Sotorasib nel maggio 2021 per il trattamento di pazienti con NSCLC localmente avanzato o metastatico i cui tumori ospitano la mutazione KRAS G12C e che hanno ricevuto precedenti terapie.
Spiegano gli autori:
“Il cancro è prodotto attraverso un processo di mutagenesi in più fasi, che coinvolge cambiamenti in una varietà di oncogeni e geni oncosoppressori. In questo processo, le cellule tumorali acquisiscono una serie di caratteristiche comuni, tra cui il potenziale di proliferazione immortale, l’autosufficienza dei segnali di crescita e la resistenza ai segnali di morte cellulare. Sebbene all’inizio del secolo il trattamento non chirurgico del cancro abbia fatto grandi progressi, il cancro è ancora un problema sanitario globale che richiede un’azione continua per sviluppare nuove strategie di trattamento. I checkpoint immunitari sono modulatori dell’attivazione immunitaria, che non solo svolgono un ruolo chiave nella prevenzione dell’autoimmunità, ma distruggono anche l’immunità antitumorale. Oltre agli inibitori del checkpoint immunitario che hanno rivoluzionato il trattamento di alcuni malati di cancro negli ultimi dieci anni, recenti studi di base e traslazionali hanno rivelato risultati promettenti per il target della proto-oncoproteina KRAS-G12C utilizzando farmaci a piccole molecole (sotorasib e adagrasib) nei tumori solidi. In questo studio, tentiamo di evidenziare i vantaggi e le sfide che gli oncologi possono affrontare quando utilizzano gli inibitori del KRAS-G12C”.
“I dati di follow-up a lungo termine sono importanti per definire meglio la sicurezza e l’efficacia di Sotorasib poiché è la prima terapia con inibitori del KRAS G12C ad essere approvata per questa popolazione di pazienti”, ha affermato la presentatrice dello studio Grace K. Dy, MD, capo di oncologia toracica e Prof.ssa di oncologia al Roswell Park Comprehensive Cancer Center, Buffalo, New York. “Per questa particolare analisi, abbiamo anche cercato di determinare se esistono potenziali biomarcatori in grado di identificare i pazienti che trarranno benefici a lungo termine dal trattamento con sotorasib”.
Dy e colleghi hanno analizzato i dati di 174 pazienti che hanno ricevuto Sotorasib negli studi combinati di fase I e di fase II dello studio. La maggior parte dei pazienti aveva ricevuto una media di due linee terapeutiche precedenti, inclusa l’immunoterapia anti-PD-1 o anti PD-L1 e la chemioterapia a base di cisplatino.
In questa analisi aggiornata, che includeva pazienti con NSCLC che ricevevano la dose di Sotorasib approvata dalla FDA a 960 mg al giorno, il 40,7% dei pazienti ha avuto una risposta parziale o completa al Sotorasib, con una durata mediana della risposta di 12,3 mesi. La sopravvivenza mediana libera da progressione e la sopravvivenza globale sono state rispettivamente di 6,3 mesi e 12,5 mesi. Il tasso di sopravvivenza globale è stato del 50,8% dopo un anno di trattamento e del 32,5% dopo due anni.
Il trattamento a lungo termine con Sotorasib è stato ben tollerato, con tossicità lievi e gestibili e nessun nuovo problema di sicurezza nei pazienti che hanno continuato la terapia con Sotorasib oltre un anno.
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“Dato che la maggior parte dei pazienti con NSCLC arruolati aveva precedentemente ricevuto immunoterapia e chemioterapia a base di platino, è da notare che il tasso di sopravvivenza globale a due anni era quasi del 33%, il che è molto favorevole rispetto al trattamento di controllo storico”, ha affermato Dy. “Ad esempio, il tasso di sopravvivenza globale a due anni nei pazienti con NSCLC non squamoso trattati con l’agente chemioterapico Docetaxel con o senza la terapia con anticorpi anti-VEGFR Ramucirumab come trattamento di seconda linea, dovrebbe variare tra il 15 e il 22%”.
“Gli esiti di sopravvivenza e il profilo di tossicità rendono Sotorasib il trattamento di scelta rispetto alla chemioterapia di salvataggio nei pazienti che non hanno risposto alle terapie precedenti”, ha aggiunto Dy.
Inoltre, la risposta tumorale prolungata era indipendente dall’espressione di PD-L1 ed è stata osservata anche nei tumori con bassi livelli di PD-L1. “I nostri risultati forniscono anche una motivazione per gli studi che indagano sulla somministrazione di Sotorasib all’inizio del corso di trattamento per migliorare i risultati per i pazienti con NSCLC che hanno meno probabilità di trarre beneficio dall’immunoterapia”, ha aggiunto Dy.
I ricercatori hanno eseguito ulteriori analisi su campioni sia di tumore che di sangue per identificare i profili di biomarcatori associati a benefici clinici duraturi. Questi studi hanno dimostrato che è stato osservato un beneficio clinico prolungato indipendentemente dal carico di mutazioni tumorali, dall’espressione di PDL1 e dallo stato di co-mutazione STK11.
I limiti di questo studio includono che CodeBreaK 100 è uno studio a braccio singolo, non randomizzato. È in corso uno studio randomizzato globale di fase III (CodeBreaK 200) che include Docetaxel come comparatore. “Aspettiamo con impazienza i risultati dello studio di fase III, che probabilmente sarà disponibile entro la fine dell’anno, e ci aspettiamo che confermino i nostri risultati da CodeBreaK 100”.
Fonte:Nature
