Carcinoma pancreatico mutante KRAS-Immagine Credit Public Domain-
Un nuovo documento di ricerca, intitolato “VCP/p97, un regolatore proteico pleiotropico della risposta al danno del DNA e della proteostasi, è un potenziale bersaglio terapeutico nel carcinoma pancreatico mutante KRAS“, è stato pubblicato su Genes & Cancer il 10 marzo 2023.
I ricercatori hanno recentemente dimostrato che le proteine coinvolte nella risposta al danno del DNA (DDR) sono fondamentali per la crescita delle cellule dell’adenocarcinoma duttale pancreatico mutante KRAS (PDAC) in vitro. Tuttavia, l’identificazione di queste proteine chiave consentita da CRISPR-Cas9, conteneva una rappresentazione limitata dei geni correlati alla risposta al danno del DNA. Nel loro recente studio, i ricercatori dell’Università della Carolina del Nord a Chapel Hill hanno eseguito uno screening completo della perdita di funzione CRISPR-Cas9 incentrato sulla DDR per indagare ulteriormente in questo contesto.
“La nostra ricerca era diretta verso le proteine coinvolte nella risposta al danno del DNA, derivanti dalla nostra precedente identificazione di questo percorso come un importante meccanismo per la sopravvivenza del carcinoma pancreatico mutante KRAS “, scrivono i ricercatori.
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Questa schermata ha identificato la proteina contenente valosina (VCP) come un gene essenziale nelle linee cellulari PDAC mutanti KRAS. Il team ha osservato che l‘inibizione genetica e farmacologica della proteina VCP limitava la crescita cellulare e induceva la morte per apoptosi. Per affrontare la base della crescita dipendente da VCP, i ricercatori hanno prima valutato il contributo di VCP alla risposta al danno del DNA e hanno scoperto che la perdita di VCP ha provocato l’accumulo di rotture del doppio filamento del DNA.
Successivamente, hanno affrontato il suo ruolo nella proteostasi e hanno scoperto che la perdita di VCP causava l’accumulo di proteine poliubiquitinate. I ricercatori hanno anche scoperto che la perdita della VCP aumentava l’autofagia. Pertanto, il team ha ritenuto che l’inibizione sia della proteina VCP che dell’autofagia potesse essere una combinazione efficace. Di conseguenza, hanno scoperto che l’inibizione della proteina VCP si sincronizzava con l’inibitore dell’autofagia clorochina. La loro conclusione è stata che il target simultaneo dell’autofagia può migliorare l’efficacia degli inibitori VCP nel carcinomsa pancreatico mutante KRAS.
“Abbiamo identificato VCP come una proteina importante per la crescita e la proteostasi del PDAC attraverso la sua regolazione della degradazione proteica. VCP ha un potenziale terapeutico; tuttavia, le esplorazioni di questo potenziale negli studi preclinici erano limitate all’uso di VCPi CB-5083″, concludono i ricercatori.
Fonte:Genes & Cancer
