Immagine: le cellule dendritiche, come quella che si vede qui in giallo, raccolgono gli antigeni dalle cellule tumorali e li trasportano ai linfonodi e alla milza, dove vengono presentati ai linfociti T che innescano un attacco immunitario contro il tumore. Crediti: Wyss Institute presso Harvard University.
Le pazienti con cancro al seno triplo negativo hanno a disposizione più opzioni di trattamento oggi, ma ognuna ha i suoi svantaggi. La chemioterapia uccide le cellule tumorali che si dividono rapidamente, ma danneggia anche le cellule sane del corpo e spesso non previene efficacemente le metastasi tumorali o le recidive della malattia. Le immunoterapie evitano questi problemi agendo sul sistema immunitario di un paziente per generare una risposta anti-cancro sostenuta, ma spesso hanno difficoltà ad accedere ai tumori a causa dell’ambiente locale immunosoppressivo che i tumori creano.
Ora, un nuovo approccio racchiude il potere della chemioterapia di uccidere il cancro e l’efficacia a lungo termine dell’immunoterapia in un vaccino contro il cancro a base di biomateriali che può essere iniettato adiacente a un sito tumorale. Quando ai topi con carcinoma mammario triplo negativo (TNBC) è stato somministrato il vaccino, il 100% di loro è sopravvissuto a una successiva iniezione di cellule tumorali senza ricadute.
Questa ricerca è riportata in Nature Communications.
“Il carcinoma mammario triplo negativo non stimola risposte forti da parte del sistema immunitario e le immunoterapie esistenti non sono riuscite a trattarlo. Nel nostro sistema, l’immunoterapia attira numerose cellule immunitarie verso il tumore mentre la chemioterapia produce un gran numero di frammenti di cellule cancerose morte che le cellule immunitarie possono raccogliere e utilizzare per generare un’efficace risposta specifica del tumore“, ha spiegato il co-primo autore Hua Wang, Ph.D., ex postdoc and Technology Development Fellow presso il Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering di Harvard e John A Paulson School for Engineering and Applied Sciences (SEAS), attualmente Professore assistente presso il Dipartimento di Scienza dei Materiali e Ingegneria dell’Università dell’Illinois, Urbana-Champaign.
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Sviluppato per la prima volta nel 2009, il vaccino contro il cancro iniettabile ha mostrato grandi promesse nel trattamento di più tipi di cancro nei topi ed è stato esplorato in studi clinici per il trattamento del melanoma presso il Dana Farber Cancer Institute. Nella formulazione originale del vaccino, molecole trovate nelle cellule cancerose chiamate antigeni associati al tumore (TAA) sono state incorporate insieme ad adiuvanti all’interno dell’impalcatura delle dimensioni di un’aspirina in modo che le cellule dendritiche in arrivo potessero riconoscerle come “estranee” e montare una risposta immunitaria mirata contro il tumore. Questi TAA possono essere isolati da tumori raccolti o identificati sequenziando il genoma di cellule cancerose e successivamente prodotti, ma entrambi questi processi per creare vaccini antitumorali personalizzati possono essere lunghi, noiosi e costosi.
Sebbene questi risultati abbiano rivelato l’effetto del vaccino sull’attivazione del sistema immunitario, il team ha voluto anche capire come ha influenzato il microambiente tumorale locale. L’analisi dei vaccini e dei tumori vicini ha rivelato che le cellule nei tumori trattati con gel contenenti GM-CSF, Dox-iRGD e CpG avevano una maggiore quantità di proteina calreticulinasulla loro superficie, che è un indicatore di morte cellulare. I topi che hanno ricevuto il vaccino in tre parti hanno anche mostrato un numero maggiore di macrofagi pro-infiammatori: globuli bianchi associati a una migliore attività antitumorale e a una maggiore sopravvivenza.
I ricercatori hanno anche scoperto che il loro trattamento ha causato un aumento dell’espressione della proteina della superficie cellulare PD-L1 sulle cellule tumorali, che viene utilizzata dal cancro per eludere il rilevamento immunitario. Avevano la sensazione che la co-somministrazione di un trattamento con inibitore del checkpoint anti-PD-1 che blocca questa evasione immunitaria con il loro vaccino ne aumentasse l’efficacia. Hanno impiantato il vaccino in tre parti nei topi, quindi hanno iniettato separatamente l’anti-PD-1. I topi trattati con la combinazione di vaccino gel e anti-PD-1 hanno mostrato dimensioni e numero di tumori significativamente ridotti e sono sopravvissuti per una media di 40 giorni rispetto ai 27 giorni dei topi non trattati e 28 giorni dei topi che hanno ricevuto solo anti-PD-1. Questa sinergia ha suggerito che il vaccino potrebbe essere utilizzato al meglio in combinazione con terapie con inibitori del checkpoint.
Per imitare il modo in cui il vaccino contro il cancro potrebbe essere somministrato a pazienti umani, il team ha testato la sua capacità di prevenire la recidiva del cancro dopo la rimozione di un tumore primario. I ricercatori hanno asportato chirurgicamente i tumori TNBC dai topi, quindi hanno iniettato il loro vaccino idrogel in tre parti o un vaccino liquido contenente tutti i componenti in una sospensione, vicino al sito del tumore originale. Entrambi i gruppi trattati hanno avuto una recidiva tumorale significativamente inferiore, ma il vaccino in gel ha prodotto una crescita tumorale significativamente più lenta e una migliore sopravvivenza. I topi sono stati quindi nuovamente stimolati con un’iniezione di cellule tumorali e, sorprendentemente, il 100% dei topi che avevano ricevuto il vaccino in gel è sopravvissuto senza metastasi, mentre tutti i topi non trattati hanno ceduto alla malattia.
“La capacità di questo vaccino di suscitare potenti risposte immunitarie senza richiedere l’identificazione di antigeni specifici per il paziente è un vantaggio importante, così come la capacità della somministrazione di chemioterapia locale di aggirare i gravi effetti collaterali della chemioterapia sistemica, l’unico trattamento attualmente disponibile per il malattia “, ha detto l’autore corrispondente Mooney, Ph.D., che guida la piattaforma Immuno-Materials presso il Wyss Institute ed è anche il Robert P. Pinkas Family Professor of Bioengineering presso SEAS. “Non solo questo vaccino attiva le cellule dendritiche con TAA specifici del tumore in situ, ma rimodella anche il microambiente del tumore per consentire al sistema immunitario un maggiore accesso al tumore e crea una memoria immunitaria che previene ulteriori recidive”.
Il team sta continuando a esplorare la combinazione di chemioterapia con vaccini antitumorali e spera di migliorare la loro efficacia antitumorale per altri modelli tumorali difficili da trattare. Il team spera che studi futuri per comprendere e ottimizzare meglio il sistema consentiranno di passare a studi preclinici e, eventualmente, a pazienti umani.
Fonte: Nature
