Carcinoma epatocellulare: lncRNA potenziale biomarcatore

Immagine:HDAC2-AS2 nelle vescicole extracellulari derivate dal tumore inibisce la funzione delle cellule T CD8 ⁺ prendendo di mira il CDK9 citosolico. Credito: gruppo di Yang Pengyuan.

Il carcinoma epatocellulare (HCC) è una delle neoplasie maligne più gravi e aggressive, classificandosi come terza causa di mortalità correlata al cancro in tutto il mondo. A causa della frequente diagnosi di HCC in stadi avanzati, la recidiva intraepatica post-chirurgica e la metastasi intraepatica da recidiva extraepatica determinano un tasso di sopravvivenza a 5 anni <53%. L’infezione cronica da virus dell’epatite B (HBV) e da virus dell’epatite C (HCV) sono i principali fattori che promuovono lo sviluppo e la progressione dell’HCC nella maggior parte dei pazienti dell’Asia orientale, in particolare tra la popolazione cinese in tutto il mondo. L’infezione da HBV avvia processi infiammatori e fibrotici e induce un’ampia produzione di TGFβ e di altre citochine e infiltrazione di leucociti, creando così un microambiente favorevole per lo sviluppo dell’HCV.

I linfociti infiltranti il ​​tumore (TIL) costituiscono una componente immunitaria primaria essenziale dell’HCC e comprendono un partecipante alla reazione antitumorale dell’ospite nel trattamento immunoterapico. La segnalazione TGFβ induce la generazione e l’infiltrazione di cellule Treg, che compromettono la funzione effettrice delle cellule T CD8 ⁺ ed è associata a scarsi risultati di sopravvivenza nei pazienti con HCC. Tuttavia, prove emergenti hanno indicato che lo stato attivato dei linfociti T citotossici CD8 ⁺ (CTL), piuttosto che la loro sola presenza, è correlato positivamente con una buona prognosi. Tuttavia, si ritiene che la disfunzione dei macchinari citolitici e l’aumentata espressione di molecole inibitorie (ad esempio, ligando della morte cellulare programmata 1, PD-L1) siano responsabili dell’uccisione specifica del tumore compromessa da parte delle CTL CD8 ⁺ .

Il carcinoma epatocellulare (HCC) rimane una delle neoplasie maligne più aggressive. In uno studio recente pubblicato su Nature Communications, i ricercatori guidati dai professori Yang Pengyuan e Chen Runsheng dell’Istituto di biofisica dell’Accademia cinese delle scienze, hanno scoperto un nuovo meccanismo mediante il quale il lungo RNA non codificante (lncRNA) derivato dal tumore sopprime l’immunità antitumorale, fornendo nuove informazioni sul ruolo delle vescicole extracellulari (EV) nella progressione dell’HCC.

I ricercatori hanno identificato HDAC2-AS2 come lncRNA espresso in modo differenziale più significativo in seguito alla stimolazione con TGF-β. Sebbene la sua sovraespressione o knockdown non abbia avuto impatto sulla proliferazione delle cellule tumorali, ha notevolmente promosso la crescita del tumore sottocutaneo nei topi C57.

Studi meccanicistici hanno rivelato che l’HDAC2-AS2 derivato dal tumore viene secreto nel microambiente tumorale tramite EV, le vescicole extracellulari . Livelli più elevati di HDAC2-AS2 sono stati rilevati anche nelle EV del plasma dei pazienti con HCC.

L’analisi della funzione immunitaria ha mostrato che HDAC2-AS2 nelle EV è stato assorbito dalle cellule T CD8 ⁺, dove si lega alla chinasi 9 ciclina-dipendente intracellulare (CDK9), portando a una riduzione dei livelli di proteina CDK9 intracellulare. Ciò, a sua volta, induce l’esaurimento e l’apoptosi delle cellule T CD8 ⁺ , sopprimendo al contempo la loro funzione citotossica.

Analisi multi-omiche hanno rivelato che CDK9 svolge un ruolo regolatore chiave nell’attivazione e nella citotossicità delle cellule T CD8 ⁺. I dati di sequenziamento dell’RNA a singola cellula di pazienti con HCC sottoposti a terapia con blocco dei checkpoint immunitari (ICB) hanno mostrato che CDK9 migliora la funzione delle cellule T CD8 ⁺ durante il trattamento con ICB.

Inoltre, si è scoperto che i tumori HCC con elevata espressione di HDAC2-AS2 traggono maggiori benefici dalla terapia con anticorpi PD-1.

Questo studio dimostra che nell’HCC associato all’HBV, lncRNA HDAC2-AS2, sovraregolato dal percorso di segnalazione TGF-β, prende di mira CDK9 nelle cellule T CD8 ⁺ tramite EV, inibendo la funzione delle cellule T CD8 ⁺ e promuovendo l’elusione immunitaria del tumore.

Leggi anche:Carcinoma epatocellulare: nuova tesi sui biomarcatori

Questi risultati forniscono nuovi potenziali biomarcatori e target terapeutici per l’HCC associato a HBV. Fornisce approfondimenti critici sui meccanismi molecolari dell’evasione immunitaria dell’HCC e apre nuove possibilità per approcci di medicina di precisione.

Fonte:Nature Communications