Per diversi decenni, la chemioterapia a base di platino è stata l’opzione standard di prima linea per i pazienti con cancro uroteliale avanzato inoperabile o metastatico (o entrambi).
Questo paradigma, in cui la chemioterapia a base di platino era considerata l’unica chemioterapia di prima linea efficace, è stato implementato negli anni ’80 ed è rimasto invariato anche dopo l’introduzione negli ultimi anni degli inibitori del checkpoint immunitario come parte del regime di trattamento per il carcinoma uroteliale metastatico. Sono stati compiuti progressi terapeutici sostituendo i trattamenti più vecchi con combinazioni meno tossiche (ad es. gemcitabina e cisplatino) o sostituendo il cisplatino con carboplatino nei pazienti non idonei a ricevere cisplatino, piuttosto che migliorando l’efficacia del trattamento rispetto a una maggiore incidenza di risposta e prolungata durata del trattamento.
Sebbene gli approcci terapeutici di prima linea che non prevedessero la chemioterapia (ad esempio, immunoterapie singole o combinate) abbiano mostrato una certa efficacia negli studi di fase 2, non hanno portato a una migliore efficacia rispetto ai regimi a base di platino negli studi di fase 3. Inoltre, la combinazione di chemioterapia e immunoterapia non ha comportato un miglioramento dell’efficacia, ad eccezione della combinazione di chemioterapia e nivolumab nei pazienti idonei a ricevere la terapia con cisplatino. In uno studio che ha coinvolto solo pazienti che avevano avuto una risposta iniziale alla chemioterapia a base di platino per il carcinoma uroteliale precedentemente non trattato, cambiare il trattamento di mantenimento (vale a dire, il trattamento con un agente alternativo per la terapia di mantenimento dopo una risposta iniziale indotta dalla chemioterapia) con Avelumab ha prodotto una sopravvivenza globale migliore rispetto alla terapia standard (vigile attesa).
In questo numero di Nature, Powles et al. riportano i risultati di uno studio randomizzato di fase 3, in aperto (EV-302) in cui la combinazione dell’inibitore della morte programmata 1 Pembrolizumab e del coniugato anticorpo-farmaco Enfortumab Vedotin è stata confrontata con la chemioterapia standard di prima linea (Gemcitabina più Cisplatino o Gemcitabina più Carboplatino [chemioterapia a base di platino]) in pazienti con carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico non trattato in precedenza.
I risultati dello studio sono stati positivi; il trattamento con Enfortumab Vedotin e Pembrolizumab ha portato a un beneficio clinicamente rilevante rispetto alla chemioterapia per quanto riguarda la sopravvivenza libera da progressione e la sopravvivenza globale – i due endpoint primari – nonché una percentuale più elevata di pazienti con risposte tumorali. Le risposte si sono verificate in due terzi (67,7%) dei pazienti nel gruppo Enfortumab Vedotin-Pembrolizumab. Dopo 1 anno, il 50,7% dei pazienti nel gruppo Enfortumab Vedotin-Pembrolizumab era ancora vivo senza progressione radiografica (contro il 21,6% di quelli nel gruppo chemioterapia) ed è stata raggiunta una sopravvivenza globale mediana di 31,5 mesi (contro 16,1 mesi nel gruppo chemioterapia). L’effetto benefico di Enfortumab Vedotin e Pembrolizumab è stato osservato in modo coerente in diversi sottogruppi rilevanti; questi risultati forniscono la prova che le decisioni terapeutiche potrebbero essere prese indipendentemente dalle caratteristiche del paziente come l’idoneità al cisplatino o lo stato di espressione del ligando 1 della morte programmata, fattori su cui si basano le attuali decisioni terapeutiche.
Da un punto di vista metodologico, lo studio è stato ben condotto e offre poco spazio a critiche. Dato il miglioramento significativo e clinicamente rilevante degli esiti oncologici ottenuto con la combinazione di Enfortumab Vedotin e Pembrolizumab, questo studio dovrebbe essere considerato uno studio fondamentale che ha stabilito un nuovo standard.
Tuttavia, questo studio solleva diverse nuove domande che definiscono il quadro per la futura ricerca clinica e traslazionale. Una domanda riguarda lo stato futuro della chemioterapia a base di platino. Un altro riguarda gli effetti collaterali. In questo studio, gli eventi avversi di grado 3 o superiore sono stati meno comuni tra i pazienti del gruppo Enfortumab Vedotin-Pembrolizumab rispetto a quelli del gruppo chemioterapia. Tuttavia, Enfortumab Vedotin e Pembrolizumab avevano un profilo distinto di effetti collaterali che includeva neuropatia, rash e diarrea, risultati che differivano sostanzialmente dagli eventi avversi prevalentemente ematologici osservati nei pazienti trattati con chemioterapia a base di platino. È necessario chiarire se questa differenza qualitativa piuttosto che quantitativa influenzerà la fattibilità del trattamento e l’aderenza nella popolazione del mondo reale. I dati sulla qualità della vita sono stati registrati, ma non sono stati ancora riportati. La comparsa di effetti collaterali inaccettabili associati alla chemioterapia e al nuovo approccio terapeutico dovrà essere presa in considerazione quando si prendono decisioni terapeutiche nei pazienti anziani e fragili.
Inoltre, non vanno ignorati gli aspetti economici del trattamento con Enfortumab Vedotin e Pembrolizumab. In una recente analisi, il costo annuale stimato del trattamento con Enfortumab Vedotin e Pembrolizumab era 3,8 volte superiore al costo della chemioterapia a base di platino seguita dal mantenimento del passaggio a Avelumab ($ 455.630 contro $ 120.253). Di conseguenza, l’uso generale del trattamento con Enfortumab Vedotin e Pembrolizumab al posto della Chemioterapia a base di platino (con o senza avelumab) dipenderà in gran parte anche dal rispettivo sistema sanitario e dalle condizioni economiche locali. In questo contesto è rilevante anche la questione circa la durata effettiva della terapia necessaria per il controllo del tumore. Nello studio EV-302, ai pazienti era consentito ricevere pembrolizumab fino a 2 anni e la durata del trattamento con enfortumab vedotin non era limitata; tuttavia, non è chiaro se uno o entrambi i trattamenti possano essere interrotti ad un certo punto in alcuni pazienti senza compromettere l’esito oncologico.
Un’altra domanda ancora senza risposta è come identificare – prima del trattamento – i pazienti il cui carcinoma uroteliale è probabilmente refrattario al trattamento o i pazienti che potrebbero avere una ricaduta quando ricevono Enfortumab Vedotin e Pembrolizumab e come trattare ulteriormente questi pazienti. Poiché Enfortumab Vedotin è, in linea di principio, un agente terapeutico mirato, una migliore comprensione della relazione tra espressione del bersaglio e risposta alla terapia potrebbe rappresentare un primo passo importante in questa direzione. Inoltre, i meccanismi molecolari della resistenza a Enfortumab Vedotin non sono chiari. Mancano anche prove per raccomandazioni terapeutiche nei pazienti con malattia recidivante o refrattaria. Nello studio EV-302, la maggior parte dei pazienti (110 su 140) che hanno avuto una recidiva nel gruppo Enfortumab Vedotin-Pembrolizumab sono stati inizialmente trattati con chemioterapia a base di platino. Sebbene questo sia un approccio logico, dato che si sa poco sulla resistenza alla chemioterapia tra i pazienti che avevano precedentemente ricevuto Enfortumab Vedotin e Pembrolizumab, non è chiaro se la chemioterapia a base di platino sia davvero la scelta migliore per tali pazienti. La risposta clinica in questi pazienti non è ancora chiara e mancano dati sull’efficacia di altre opzioni terapeutiche ragionevoli in questo contesto (ad esempio, il passaggio a un altro coniugato anticorpo-farmaco o a un inibitore del recettore del fattore di crescita dei fibroblasti in pazienti idonei).
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Il trattamento del carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico ha fatto non solo un passo avanti, ma piuttosto un balzo in avanti sulla base dei risultati dello studio EV-302. Alla luce di questi dati, Enfortumab Vedotin in combinazione con Pembrolizumab rappresenta il nuovo regime terapeutico standard rispetto al quale dovranno essere confrontati gli studi futuri.
Fonte:The New England Journal
