Questi farmaci, chiamati PROTAC, sono spesso troppo grandi per penetrare autonomamente nelle cellule. Ma i ricercatori hanno scoperto che, guidandoli attraverso una proteina cellulare naturale chiamata CD36, potevano rilasciare fino a 22 volte più farmaco, rendendo il trattamento molto più efficace. Negli studi di laboratorio e sugli animali, questo trucco ha portato a una soppressione tumorale molto più efficace senza compromettere la stabilità del farmaco. Questa scoperta potrebbe far rivivere molti farmaci promettenti, un tempo considerati troppo ingombranti per essere efficaci, e cambiare il modo in cui vengono progettati i trattamenti futuri.
Aumentare l’assorbimento di PROTAC
Una nuova scoperta scientifica potrebbe portare a trattamenti più efficaci contro il cancro, aiutando determinati farmaci a penetrare più efficacemente nelle cellule.
Ricercatori della Duke University, dell’University of Texas Health Science Center di San Antonio e dell’University of Arkansas, hanno sviluppato un metodo per aumentare l’assorbimento di una promettente classe di terapie antitumorali note come PROTAC. Questi farmaci hanno dimostrato un certo potenziale, ma spesso faticano a raggiungere i loro bersagli all’interno delle cellule a causa delle loro grandi dimensioni.
Il team ha scoperto che una proteina naturale chiamata CD36 può essere utilizzata per trasportare queste grandi molecole all’interno delle cellule. Modificando i farmaci per sfruttare questo percorso, sono stati in grado di veicolare una quantità di farmaco da 7,7 a 22,3 volte maggiore nelle cellule tumorali, rendendo il trattamento fino a 23 volte più efficace, secondo uno studio pubblicato il 17 aprile su Cell .
Nei modelli murini, questo approccio ha portato a una maggiore soppressione del tumore senza compromettere la stabilità o la solubilità del farmaco.
Sfruttare il percorso CD36
La strategia chiamata chimica endocitotica medicinale (CEMC) sfrutta un processo naturale in cui le cellule “inghiottono” molecole, chiamato endocitosi. Potrebbe cambiare il futuro della progettazione dei farmaci, soprattutto per quei farmaci un tempo considerati troppo complessi per funzionare.
“Questa scoperta è importante perché potrebbe salvare molti farmaci che in precedenza erano considerati inutilizzabili a causa del loro scarso assorbimento e trasformarli in trattamenti clinicamente utili per le malattie“, ha affermato l’autore dello studio Hui-Kuan Lin, PhD, ricercatore in biologia del cancro e Professore presso il Dipartimento di Patologia della Duke University School of Medicine.
La maggior parte dello sviluppo di farmaci si concentra sulla modifica delle molecole per migliorarne la capacità di attraversare le membrane cellulari per diffusione passiva. Ma la nuova strategia segue una strada diversa: utilizzare recettori di superficie cellulare come il CD36 per introdurre attivamente i farmaci all’interno. Il CD36 è una proteina abbondantemente presente sulla superficie delle cellule dell’intestino, della pelle, dei polmoni, degli occhi e persino di alcune cellule cerebrali.
La strategia ha avuto particolare successo per una classe di farmaci complessi e di grandi dimensioni noti come molecole bRo5, come i PROTAC, un tipo di terapia mirata contro il cancro che scompone le proteine nelle cellule.
Superare i limiti dimensionali
Queste molecole di solito hanno difficoltà a penetrare nelle cellule perché sono molto grandi: oltre 500 dalton (Da). Finora, non era chiaro come facessero a penetrare nelle cellule. In questo studio, i farmaci PROTAC testati avevano una dimensione superiore a 1.000 Da, una quantità enorme per gli standard farmaceutici.
Ma i PROTAC modificati non solo penetrano nelle cellule in modo più efficiente, ma hanno anche mostrato un maggiore potere antitumorale, mantenendo al contempo stabilità e solubilità, due fattori cruciali per l’efficacia dei farmaci.
Così facendo, la strategia supera la barriera della “Regola del 5” per lo sviluppo dei farmaci, secondo la quale i farmaci con concentrazioni superiori a 500 Da sono generalmente inefficaci perché hanno difficoltà a penetrare nelle cellule.
“Si tratta di un fatto del tutto inaspettato nel campo della ricerca”, ha affermato l’autore dello studio Hong-yu Li, PhD , Professore di chimica medicinale e biologia chimica presso il Dipartimento di Farmacologia dell’UT-San Antonio.
Riproducibilità e approfondimenti degli esperti
“Per decenni si è pensato che molecole così grandi non potessero attraversare le membrane in modo efficace, poiché l’assorbimento endocitotico cellulare dei composti chimici era sconosciuto“, ha affermato Li. “Attraverso la chimica e la biologia, abbiamo identificato CD36 come una proteina per l’assorbimento e abbiamo ottimizzato i farmaci che interagiscono meglio con CD36 per internalizzarli e raggiungere più efficacemente la proteina bersaglio”.
I risultati sono stati riprodotti in modo indipendente da ciascuno dei team coinvolti nello studio, compreso il lavoro di laboratorio guidato dall’autore dello studio, Zhiqiang Qin, MD, PhD, Professore associato di patologia presso l’Università dell’Arkansas per le scienze mediche.
I risultati dovranno essere ulteriormente testati e valutati in sperimentazioni cliniche prima che la strategia possa essere utilizzata nei farmaci somministrati ai pazienti durante la terapia contro il cancro.
Vantaggi delle terapie PROTAC
I farmaci antitumorali tradizionali, come gli inibitori delle chinasi, sono progettati per bloccare solo l’attività enzimatica di una proteina bersaglio: in pratica, impediscono alla proteina di svolgere una funzione specifica. Ma non eliminano la proteina stessa.
Tuttavia, molte proteine svolgono altre funzioni oltre alla loro attività enzimatica e queste possono comunque favorire la crescita e la diffusione del cancro. Ciò significa che il farmaco non blocca completamente il cancro e, col tempo, il cancro può diventare resistente al farmaco.
Leggi anche:I batteri intestinali trasformano gli acidi biliari in alleati contro il cancro
“Dato che i PROTAC degradano la loro proteina bersaglio, si prevede che raggiungeranno un’efficacia più potente e ridurranno la possibilità di resistenza ai farmaci in futuro”, ha affermato Lin, che è anche Professore di biologia del cancro e farmacologia alla Duke.
I PROTAC sono in fase di sviluppo per il trattamento di cancro, malattie neurodegenerative come il Parkinson e altre condizioni in cui l’eliminazione di proteine dannose potrebbe fare una grande differenza. Otto farmaci PROTAC orali sono in fase di sperimentazione clinica, incluso un recente studio di Fase 3 che ne valuta uno come terapia di prima linea per la degradazione dei recettori degli estrogeni nei tumori al seno.
Ma il nuovo design del farmaco va oltre il trattamento del cancro. I ricercatori affermano che i risultati suggeriscono che molti altri farmaci complessi e di grandi dimensioni potrebbero essere migliorati utilizzando la stessa strategia.
Riferimento: Cell
Tra gli altri autori dello studio figurano Zhengyu Wang, dell’UT-San Antonio, e Bo-Syong Pan e Rajesh Kumar Manne, della Duke University.
Lo studio è stato sostenuto in parte dal National Institutes of Health (R01 CA277682) (R01 CA139429); University of Texas Health San Antonio; Arkansas Research Alliance Endowed Chair Fund; Duke University School of Medicine; Duke Fred and Janet Sanfilippo Distinguished Professorship; Arkansas Bioscience Institute; Arkansas Breast Cancer Research Program Pilot Award e Cancer Prevention and Research Institute of Texas.