Cancro: STAT3 e p53 doppio obiettivo per la terapia

Il cancro è una delle principali cause di morte in tutto il mondo, responsabile di circa 9,6 milioni di morti per cancro nel 2018. La chemioterapia mirata è un metodo comune di trattamento del cancro in cui le vie molecolari correlate alla crescita del cancro o alle metastasi vengono bloccate utilizzando farmaci mirati.

I farmaci a bersaglio molecolare sono meno tossici e più efficaci dei farmaci convenzionali perché vengono somministrati a dosi inferiori rispetto alla dose più alta tollerata di questi ultimi. Tuttavia, entrambi i tipi di farmaci soffrono di problemi associati alla resistenza cellulare, che ne riduce l’efficacia. Inoltre, la chemioresistenza è spesso associata alla trasformazione dei tumori in forme più aggressive e / o metastatiche.

STAT 3 è un membro della famiglia STAT, che comprende sette fattori di trascrizione (STAT 1, 2, 3, 4, 5a, 5b, 6). È stato scoperto da due gruppi indipendenti ed è di particolare interesse per il suo ruolo nella regolazione della segnalazione cellulare, specialmente nei tumori. STAT3 è costitutivamente attivo in diversi tumori come il cancro al seno, al polmone, alle ovaie, al colon-retto, al collo dell’utero, allo stomaco e alla prostata e il carcinoma a cellule squamose della testa e del collo. Nonostante la multiforme funzione di STAT3 nel cancro, prove crescenti hanno rivelato che l’attivazione di STAT3 contribuisce alla proliferazione delle cellule tumorali e che l’attivazione aberrante di STAT3 è associata a neoplasie tumorali.

TP53 (proteina tumorale p53) è uno dei geni soppressori tumorali più studiati. A causa del suo ruolo fondamentale nella protezione contro i tumori maligni, il p53 wild-type (wtp53) è stato a lungo chiamato il “guardiano del genoma”. È noto che p53 sopprime la formazione di tumori e fornisce protezione contro i danni al DNA inducendo l’arresto del ciclo cellulare, la riparazione del DNA o l’apoptosi. La mutazione di p53 è spesso osservata nel cancro, specialmente negli eventi tardivi della progressione maligna.

La proliferazione e la sopravvivenza delle cellule tumorali comportano una sottoregolazione dell’espressione di wtp53 e un aumento dell’attività di STAT3. Al contrario, wtp53 riduce la fosforilazione di STAT3 e l’attività di legame al DNA nelle cellule di cancro al seno e alla prostata. Inoltre, un altro rapporto ha rivelato che l’attività di STAT3 sopprime l’ espressione di TP53. Pertanto, wtp53 e STAT3 attivato si regolano negativamente a vicenda. Questa regolazione avversa può essere spiegata dai ruoli biologici opposti di entrambi i fattori, poiché STAT3 attivato funziona come un oncogene, mentre wtp53 funziona come un soppressore del tumore. Di conseguenza, le cellule normali potrebbero aver sviluppato meccanismi per regolare l’espressione di STAT3 e p53 per le condizioni di proliferazione cellulare necessarie, mentre le cellule tumorali potrebbero sfruttare tale regolazione negativa per la sopravvivenza.

Durante la fase iniziale della progressione, i tumori crescono preferenzialmente tramite la segnalazione regolata da STAT3. Sebbene sia stato segnalato che mutazioni di p53 si verificano precocemente e coinvolgono l’inizio del tumore, sembra che le mutazioni di p53 in alcuni tumori potrebbero svilupparsi tardi e contribuire a ruoli significativi negli stadi avanzati della tumorigenesi. Inoltre, la perdita della funzione wtp53 insieme all’accumulo di p53 mutato (mtp53) può supportare la sopravvivenza e l’espansione delle cellule tumorali mediate da STAT3.

Diversi inibitori che prendono di mira STAT3 o p53 sono in fase di sperimentazione clinica, ma il loro successo è stato limitato a causa della resistenza alla terapia antitumorale mirata. La resistenza si verifica spesso a causa della complessità delle vie di segnalazione del cancro, rendendo difficile per gli inibitori a singolo bersaglio ottenere risultati clinici soddisfacenti; quindi, una terapia combinatoria co-target STAT3 e p53 potrebbe superare la resistenza ai farmaci.

“La presente revisione fornisce la nostra attuale comprensione di due ben noti bersagli per la terapia del cancro, STAT3 e p53, per quanto riguarda l’interazione tra loro così come i potenziali meccanismi sottostanti. Inoltre, abbiamo riassunto lo stato di STAT3 e p53 in diversi tipi di cellule tumorali e evidenziato le potenziali terapie che prendono di mira entrambi i fattori per migliorare l’efficacia della prevenzione del cancro”,spiegano gli autori.