La ricerca guidata da MSK ha svelato una sorprendente connessione tra instabilità cromosomica e cambiamenti epigenetici, entrambi segni distintivi del cancro, in particolare tumori avanzati e resistenti ai farmaci. Questi difetti lavorano collettivamente, creando variazioni tra le singole cellule tumorali all’interno dello stesso tumore, aumentando così la loro sopravvivenza e resistenza al trattamento. La rivelazione di questa relazione tra i due fenomeni non solo apre la strada a potenziali nuove possibilità di trattamento, ma scopre anche ampie nuove aree di esplorazione e studio.
Grazie alla sua curiosità, uno studente laureato ha scoperto una connessione precedentemente sconosciuta tra due importanti segni distintivi del cancro: l’instabilità cromosomica e le alterazioni epigenetiche.
La ricerca che ne deriva, recentemente pubblicata sulla rivista Nature, non solo stabilisce un nuovo promettente dominio per la ricerca biologica di base, ma ha anche un significato per il trattamento clinico.
L’instabilità cromosomica ha a che fare con le modifiche al numero di cromosomi trasportati da ciascuna cellula tumorale. Le alterazioni epigenetiche cambiano quali geni vengono attivati o disattivati in una cellula, ma senza modificare il codice del DNA della cellula.
Quella ricerca iniziale di Albert è stata estesa ad una collaborazione multi-istituzione di 32 autori pubblicata in una delle migliori riviste scientifiche. Lo studio è stato supervisionato congiuntamente da Bakhoum e David.
I due punti colorati all’esterno del nucleo primario di questa cellula del cancro al seno indicano la presenza di micronuclei. Un nuovo studio ha osservato come questi micronuclei contribuiscono alla disregolazione epigenetica nel cancro. Credito: Immagine per gentile concessione di Bakhoum e David Labs, Memorial Sloan Kettering Cancer Center.
Di recente, Agustinus ha anche ricevuto una prestigiosa borsa di studio per la scoperta di farmaci dalla PhRMA Foundation.
Le cellule che stava osservando avevano piccoli mini-nuclei anormali sparsi in tutta la cellula, una conseguenza comune dell’instabilità cromosomica. Ed erano stati allestiti con marcatori fluorescenti che avrebbero mostrato la presenza di modificazioni epigenetiche.
“I micronuclei brillavano molto più luminosi del nucleo primario”, dice Agustinus.
Cromosomi impazziti
I cromosomi sono filamenti di DNA strettamente confezionati che trasportano le nostre informazioni genetiche. Normalmente, ciascuna delle nostre cellule ha 46 cromosomi, metà da un genitore e metà dall’altro. Quando una cellula si divide per creare una nuova copia di se stessa, tutti quei cromosomi dovrebbero finire nella nuova cellula, ma nel cancro il processo può andare terribilmente storto.
“La grande domanda a cui il mio laboratorio sta cercando di rispondere è come l’instabilità cromosomica guida l’evoluzione, la progressione, le metastasi e la resistenza ai farmaci del cancro“, afferma il Dott. Bakhoum. “È una caratteristica del cancro, in particolare dei tumori avanzati, in cui il normale processo di divisione cellulare va in tilt. Invece di 46 cromosomi, puoi avere una cellula con 69 cromosomi accanto a una cellula con 80 cromosomi”.
La saggezza prevalente nel campo è stata che le cellule tumorali aumentano le loro possibilità di sopravvivenza rimescolando il loro materiale genetico quando si dividono. Questo processo aumenta le probabilità che alcuni dei cambiamenti casuali consentano a una cellula figlia del cancro di resistere agli assalti del sistema immunitario e agli interventi medici.
“Questa nuova ricerca, tuttavia, suggerisce che questa è solo una parte della storia“, afferma Bakhoum. “Questo perché puoi avere due cellule tumorali, ciascuna con lo stesso numero di copie extra di un dato cromosoma, ma ognuna ha geni diversi che sono attivati o disattivati. Ciò è dovuto a un’ulteriore cambiamneto epigenetico”.
“Il nostro lavoro suggerisce inoltre che in realtà non sono necessarie mutazioni nei geni che codificano gli enzimi di modifica epigenetica perché si verifichino anomalie epigenetiche. Tutto ciò di cui hai bisogno è avere l’instabilità cromosomica in corso“, afferma il Dott. Bakhoum. “È una scoperta inaspettata, ma davvero importante. E spiega anche perché spesso troviamo instabilità cromosomica e anomalie epigenetiche in tumori avanzati resistenti ai farmaci, anche quando non ci sono prove dei tipi di mutazioni che ci aspetteremmo creino il caos epigenetico».
Cosa hanno a che fare i micronuclei con il cancro
Piccoli nuclei extra nelle cellule – noti come micronuclei – come quelli che Agustinus ha visto attraverso il microscopio sono solitamente rari e vengono rapidamente eliminati dai meccanismi di riparazione naturale della cellula. Quando ne trovi troppi, è un segnale che qualcosa è andato terribilmente storto, come accade nel cancro.
Come il nucleo primario di una cellula, questi micronuclei contengono pacchetti di materiale genetico e quando questi micronuclei scoppiano, cosa che accade spesso, causano ancora più problemi.
La ricerca ha dimostrato che il sequestro dei cromosomi nei micronuclei interrompe l’organizzazione della cromatina, un complesso di componenti genetici che vengono impacchettati nei cromosomi durante la divisione cellulare. Ciò porta a una disregolazione epigenetica in corso, che continua a lungo dopo che un micronucleo è stato reintegrato nel nucleo primario di una cellula. E la ripetuta formazione e reincorporazione di micronuclei nel corso di molti cicli di divisione cellulare porta all’accumulo di cambiamenti epigenetici. Questi, a loro volta, portano a differenze sempre maggiori tra le singole cellule tumorali.
Maggiore è la variazione tra le singole cellule tumorali all’interno dello stesso tumore, maggiore è la probabilità che alcune cellule siano resistenti a qualsiasi trattamento, una resistenza che consente loro di sopravvivere e continuare nella crescita incontrollata.
Analisi dei cambiamenti epigenetici
Per comprendere e quantificare i cambiamenti epigenetici che avvengono all’interno delle cellule, i ricercatori utilizzano una serie di sofisticati esperimenti per isolare i micronuclei ed esaminare i cambiamenti che si verificano in essi rispetto ai nuclei primari delle cellule. Ciò ha permesso loro di vedere i modelli di modifiche dell’istone – modifiche alle bobine attorno alle quali si avvolge il DNA, che, a loro volta, modificano l’accesso ai geni sottostanti.
“Questo ci ha permesso di porci alcune domande importanti, ad esempio, otteniamo effettivamente la trascrizione di geni importanti in percorsi specifici?” dice il dottor David. “E la risposta è si’ “.
I ricercatori hanno anche confrontato i micronuclei intatti con quelli rotti, rivelando un livello ancora maggiore di cambiamenti in quelli che si erano aperti.
“Abbiamo anche scoperto che c’erano regioni del promotore molto più accessibili nei micronuclei che nei nuclei primari“, aggiunge – “le regioni del promotore sono sequenze di DNA vicino all’inizio di un gene che aiutano ad avviare la trascrizione, un passaggio fondamentale nell’espressione genica”.
In un esperimento chiave, i ricercatori hanno costretto un cromosoma a uscire in un micronucleo e poi gli hanno permesso di essere reintegrato nel nucleo primario. Hanno confrontato questo cromosoma avventuroso con uno che è rimasto fermo.
“Il nostro cromosoma modello, che era il cromosoma Y, ha mostrato cambiamenti sostanziali nel suo panorama epigenetico e nell’accessibilità del suo DNA“, afferma il Dott. David. “Ciò ha importanti implicazioni a causa dell’impatto significativo che il viaggio di un cromosoma in un micronucleo ha sui cambiamenti epigenetici del nucleo primario, che sappiamo svolgere un ruolo nella progressione e nell’evoluzione del tumore“.
“Ora che abbiamo dimostrato che l’instabilità cromosomica e i cambiamenti epigenetici sono strettamente collegati, possiamo approfondire e porci domande su come e perché“, afferma il Dott. David.
Implicazioni cliniche
“Oltre a far luce sui cambiamenti che avvengono all’interno delle cellule tumorali, la ricerca è promettente anche per il trattamento dei pazienti”, osservano i ricercatori.
I cambiamenti epigenetici sono una forma reversibile di regolazione genica e diverse classi di farmaci sono già state sviluppate per lavorare su di essi.
“Quindi, per cominciare, l’instabilità cromosomica e la presenza di micronuclei potrebbero essere utilizzate come biomarcatori per aiutare a identificare quali pazienti potrebbero avere maggiori probabilità di essere aiutati dai farmaci che modificano l’epigenetica”, afferma il Dott. Bakhoum.
Inoltre, i risultati possono aprire la strada a nuovi approcci terapeutici.
“Ci chiediamo se dovremmo trattare le cellule cromosomicamente instabili con queste terapie di modificazione epigenetica”, dice. “Questa ricerca dimostra che i cambiamenti epigenetici possono verificarsi senza che tali mutazioni siano presenti”.
“Inoltre, lo studio suggerisce anche che la ricerca in corso sui farmaci per colpire direttamente l’instabilità cromosomica potrebbe trarre vantaggio dall’essere combinata con gli sforzi per sopprimere le alternanze epigenetiche”, aggiunge il Dott. Bakhoum.
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“A lungo termine, un’altra potenziale strada sarebbe quella di esplorare modi per colpire i micronuclei per impedire loro di rompersi, che la ricerca ha dimostrato essere un grande motore di cambiamenti epigenetici”, osserva il Dott. David.
“Penso che questo sia un ottimo esempio di una scoperta scientifica fondamentale e di base che, nei prossimi cinque anni, aprirà molteplici strade interessanti per l’esplorazione e la potenziale traduzione in ambito clinico“, afferma.
Agustinus, la cui curiosità ha dato il via all’intero progetto e che ha guidato lo sforzo di ricerca, lo riassume in questo modo: “L’instabilità cromosomica e le alterazioni epigenetiche aiutano il cancro a raggiungere una diversità di popolazione che offre loro una migliore possibilità di sopravvivere e svilupparsi. Ma armati di una nuova comprensione della relazione tra questi due fenomeni, dovremmo essere maggiormente in grado di indirizzarli terapeuticamente”.
