(Cancro-Immagine Credit Public Domain).
Il cancro è causato da una proliferazione cellulare anormale ed è uno dei principali problemi di salute pubblica nel mondo. Di recente, il gruppo di ricerca guidato dal ricercatore Du Peng della PKU School of Life Sciences ha scoperto che una proteina immunitaria vegetale consente un’ampia risposta antitumorale alleviando la carenza di micro-RNA e fornisce una potente arma contro il cancro.
Le cause del cancro
Il micro-RNA (miRNA) è stato considerato strettamente correlato alla cancerogenesi. Il miRNA maturo a doppio filamento con sporgenza terminale 2-nt 3′ di mammiferi, può essere riconosciuto da proteine argonaute che sono la componente catalitica dell’RNA-induced silencing complex, il complesso riboproteico responsabile del processo di silenziamento dell’espressione genica noto come RNA interference. La riduzione della dose di miRNA globale è considerata una delle cause del cancro.
L‘eccessiva attivazione del ciclo cellulare è una condizione necessaria per la proliferazione anormale delle cellule tumorali. Sorprendentemente, molti miRNA possono indirizzare e inibire direttamente i geni del ciclo cellulare per controllare la proliferazione cellulare. Pertanto, sarebbe una nuova strategia per il trattamento del tumore, inibire la proliferazione delle cellule tumorali riparando il percorso del miRNA difettoso.
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Diversamente dal miRNA, il siRNA è derivato da substrati di RNA a doppio filamento sintetizzati da diverse RNA polimerasi RNA-dipendenti (RDR). Il siRNA dipendente da RDR1 nelle piante è uno dei principali percorsi di risposta immunitaria molecolare particolarmente coinvolti nella risposta immunitaria antivirale. Pertanto, il team del Professor Peng mira a utilizzare l’ingegneria genetica vegetale basata su RDR1 nei mammiferi partendo dalla differenza tra il sistema immunitario animale e vegetale per studiarne l’applicazione nella medicina traslazionale.
Il 26 maggio 2022, il gruppo di ricerca del Prof Du Peng ha pubblicato un documento di ricerca intitolato “A Plant Immune Protein Enables Broad Antibody Response by Recovering Micro-RNA Deficiency” in Cell, che dimostra che gli isomeri di miRNA che non possono legarsi efficacemente all’1-nt- 3 con le estremità più corte del complesso AGO2- sono ampiamente accumulati in diversi campioni di tumori primari umani e linee cellulari tumorali. RDR1, come proteina immunitaria vegetale espressa ectopicamente, modifica questi isomeri miRNA liberi a doppio filamento di AGO2 attraverso il suo singolo nucleotide tailing, per riattivare il percorso del miRNA difettoso e bloccare specificamente il ciclo delle cellule tumorali nei tumori solidi e nella leucemia.
Risultati entusiasmanti della ricerca
I ricercatori hanno fatto quattro grandi scoperte:
In primo luogo, la proteina RDR1 inibisce la proliferazione delle cellule tumorali prendendo di mira il ciclo cellulare. Gli autori hanno clonato il gene RDR1 rispettivamente da Arabidopsis (At) e riso (Os) nel vettore di lentivirus indotto da Dox e ne hanno verificato la riuscita espressione ectopica nelle cellule di mammifero. A livello molecolare, Gene Set Enrichment Analysis (GSEA) basato su RNA-seq ha mostrato che RDR1 in At e Os potrebbe interferire con i processi del ciclo in tutte le linee cellulari tumorali, mentre non ha avuto effetti significativi nelle cellule di controllo non cancerose. Gli autori ritengono che RDR1 sia un oncosoppressore esogeno che può mirare in modo specifico e interferire con il processo del ciclo nelle cellule tumorali senza influenzare le cellule non cancerose. RDR1 in At e Os ha un’inibizione ad ampio spettro e specifica della proliferazione delle cellule tumorali, pur non avendo alcun effetto sulle linee cellulari non cancerose.
In secondo luogo, gli isomeri di miRNA 1-nt 3′-terminalipiù corti sono ampiamente accumulati in una varietà di tumori. Gli autori hanno proposto che RDR1 possa inibire il ciclo cellulare e la proliferazione aumentando l’espressione globale di miRNA per recuperare specificamente la carenza di miRNA nelle cellule tumorali attraverso il knockdown e l’AGO2-CLIP dei componenti chiave della via del miRNA.
In terzo luogo, RDR1 ripara gli isomeri di miRNA nel cancro mediante attraverso un singolo nucleotide. Infine, RDR1 inibisce la progressione di vari tumori solidi murini e leucemia. Gli autori hanno verificato l’effetto antitumorale di RDR1 in modelli murini con immunodeficienza e leucemia in vivo. Infine, la proteina RDR1 purificata in vitro dal pacchetto di nano vescicole e il pacchetto AAV rispettivamente mostrano la consegna diretta e l’inibizione del tumore a livello di cellule in vitro e tumori solidi in vivo.
Lo studio rivela per la prima volta che gli isomeri di miRNA corti 1-nt anormali terminali 3′ sono ampiamente accumulati in vari tumori primari umani, il che fornisce una nuova visione della riduzione della dose di miRNA globale durante la tumorigenesi. Utilizzando RDR1, abbiamo ottenuto una risposta antitumorale ad ampio spettro riparando i difetti del miRNA nelle cellule tumorali e sviluppato una nuova strategia per modificare e manipolare il miRNA, rendendolo una potente arma contro il cancro.
In sintesi:
La proteina RDR1 inibisce ampiamente la proliferazione delle cellule tumorali prendendo di mira il ciclo cellulare
RDR1 ripara le isoforme di miRNA problematiche nel cancro aggiungendo mononucleotidi
Fonte:Cell
