(Cancro-Immagine: una nuova terapia contro il cancro del laboratorio di Yibin Kang ha il potenziale per spegnere i principali tipi di cancro senza effetti collaterali. Nei topi e nei tessuti umani, un nuovo composto scoperto da Yibin Kang, visto qui nel suo laboratorio nel 2017, disabilita un gene chiave (MTDH o metaderina) che è implicato nel cancro al seno, alla prostata, al fegato, ai polmoni, al colon e altri. Credito: Foto di Denise Applewhite, Ufficio delle Comunicazioni dell’Università di Princeton).
Immagina di poter curare il cancro prendendo di mira un minuscolo gene. Immagina che lo stesso gene sia presente in tutti i principali tumori, inclusi tumore al seno, prostata, polmone, fegato e colon. Immagina che il gene non sia essenziale per una sana attività, quindi potresti attaccarlo con pochi o nessun effetto collaterale negativo.
Il biologo del cancro Yibin Kang ha trascorso più di 15 anni a indagare su un gene poco conosciuto ma mortale chiamato MTDH, o metaderina che attiva il cancro in due modi vitali e che ora può disabilitare, nei topi e nei tessuti umani, con un esperimento mirato. Il trattamento che sarà pronto per la sperimentazione umana in pochi anni. Il suo lavoro appare in due articoli nel numero odierno di Nature Cancer.
“Non è possibile trovare un bersaglio farmacologico migliore di questo: MTDH è importante per la maggior parte dei principali tumori umani, non importante per le cellule normali e può essere eliminato senza evidenti effetti collaterali”, ha affermato Kang, Warner-Lambert/Parke- di Princeton eProfess ore di Biologia Molecolare e uno dei principali ricercatori del ramo di Princeton del Ludwig Institute for Cancer Research.
“Nei due articoli che pubblichiamo oggi, uno dopo l’altro, identifichiamo un composto, dimostriamo che è efficace contro il cancro e dimostriamo che è molto, molto efficace se combinato con la chemioterapia e l’immunoterapia“, ha affermato Kang. “Anche se i tumori metastatici sono spaventosi, capendo come funzionano – scoprendo la loro dipendenza da alcuni percorsi chiave come MTDH – possiamo attaccarli e renderli suscettibili al trattamento”.
Per anni, Kang si è concentrato sulle metastasi – il termine per la capacità del cancro di diffondersi da un punto all’altro del corpo – perché sa che le metastasi rendono il cancro mortale. Mentre il 99% dei pazienti con cancro al seno sopravvive cinque anni dopo la diagnosi, solo il 29% lo fa se il cancro ha metastatizzato, secondo i numeri attuali del National Cancer Institute.
“Il cancro al seno metastatico causa più di 40.000 morti ogni anno negli Stati Uniti e le pazienti non rispondono bene ai trattamenti standard, come chemioterapie, terapie mirate e immunoterapie”, ha affermato Minhong Shen, ricercatore associato nel laboratorio di Kang e primo autore di entrambi gli articoli. “Il nostro lavoro ha identificato una serie di composti chimici che potrebbero migliorare significativamente i tassi di risposta alla chemioterapia e all’immunoterapia nei modelli murini di cancro al seno metastatico. Questi composti hanno un grande potenziale terapeutico”.
“Yibin Kang e il suo team hanno trovato una chiave per sbloccare una possibile soluzione alla sfida delle metastasi del cancro, la principale causa di morte dovuta al cancro”, ha affermato Chi Van Dang, Direttore scientifico del Ludwig Institute for Cancer Research. “Il suo team è stato anche in grado di ideare una piccola molecola simile a un farmaco per neutralizzare questa proprietà mortale del cancro. Sebbene ciò sia stato ottenuto negli studi preclinici, spero personalmente che questa strategia un giorno cambierà la vita dei malati di cancro”.
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Kang ha la stessa speranza. “Mentre molte donne con diagnosi di cancro al seno in fase iniziale saranno essenzialmente curate con la chirurgia e il trattamento, alcune, forse 5, 10, 15, 20 anni dopo, avranno una recidiva, spesso come recidiva metastatica”, aggiunge Kang. “È una bomba a orologeria. E per gli scienziati, è un enigma. Perché ci sono due pazienti che si presentano con lo stesso cancro allo stadio iniziale, ma i cui esiti sono molto diversi?”
Una cura in preparazione da 16 anni
Nel 2004, lo stesso anno in cui Kang è arrivato a Princeton, MTDH è stato identificato per la prima volta come un gene coinvolto nei tumori al seno metastatici del topo. Il gene ha ricevuto poca attenzione fino al paper blockbuster di Kang del 2009, che ha mostrato che MTDH è amplificato, il che significa che produce proteine MTDH a livelli anormalmente elevati rispetto alle cellule normali, nel 30-40% dei campioni di tumore da pazienti con cancro al seno e guida metastasi e chemioresistenza in quei tumori.
Quella scoperta ha attirato l’attenzione dei media di tutto il mondo.
“C’era molta eccitazione”, ha ricordato Kang. “’Wow, abbiamo trovato un gene di metastasi correlato a scarsi risultati nei pazienti! E dopo? Possiamo prenderlo di mira?’ Questa era la grande domanda, perché all’epoca nessuno sapeva come funzionasse questo gene oscuro e poco conosciuto. Non aveva alcuna somiglianza con nessun’altra proteina umana conosciuta. Non sapevamo se fosse importante per la fisiologia normale”.
La ricerca del suo team è continuata e la successiva serie di scoperte, pubblicata in una serie di articoli nel 2014, ha dimostrato che MTDH è vitale per la crescita e la metastasi del cancro. I topi senza il gene sono cresciuti normalmente, dimostrando che non è essenziale per la vita normale. E soprattutto, se quei topi si ammalavano di cancro al seno, avevano un numero significativamente inferiore di tumori e quei tumori non si metastatizzavano.
Il team di Kang ha presto scoperto che lo stesso valeva per il cancro alla prostata e poi per il cancro del polmone e del colon-retto. Altri team hanno confermato risultati simili per il cancro al fegato e molti altri tumori.
“Quindi, in pratica, nella maggior parte dei principali tumori umani, questo gene è essenziale per la progressione del cancro e tutte le cose terribili associate al cancro, eppure non sembra essere importante per il normale sviluppo”, ha detto Kang. “I topi possono crescere, riprodursi e vivere normalmente senza questo gene, quindi sapevamo che sarebbe stato un ottimo bersaglio farmacologico”.
Nello stesso periodo, la struttura cristallina di MTDH ha rivelato che la proteina ha due proiezioni simili a dita che si annidano in due tasche sulla superficie di un’altra proteina, SND1, “come due dita che si conficcano nei fori di una palla da bowling”, ha detto Kang. I loro esperimenti hanno mostrato quanto intimamente MTDH e SND1 dipendano l’uno dall’altro.
Ciò ha dato ai ricercatori un’idea su come affrontare l’MTDH, che non erano stati in grado di disabilitare frontalmente: se avessero potuto interrompere questa connessione a SND1, ciò avrebbe neutralizzato gli effetti pericolosi dell’MTDH. Hanno analizzato attentamente le molecole dello Small Molecule Screening Center, una libreria di composti ospitata nel Dipartimento di Chimica di Princeton, fino a quando non hanno trovato una molecola in grado di riempire una delle due tasche profonde – quei fori da bowling – impedendo così alle proteine di incastrarsi .
“Sapevamo dalla struttura cristallina quale fosse la forma del buco della serratura, quindi abbiamo continuato a cercare finché non abbiamo trovato la chiave“, ha detto Kang.
“Kang lo fa sembrare semplice, ma trovare il composto giusto è stato incredibilmente impegnativo, ha detto Shen. “Lo screening ha richiesto due anni senza alcun progresso, fino a quando un giorno abbiamo visto un significativo cambiamento di segnale nella nostra piattaforma di test di screening ad alto rendimento. In quel momento sapevamo che il complesso esisteva e l’abbiamo trovato!. Più di un decennio dopo aver confermato che MTDH sarebbe stato un buon obiettivo, avevano finalmente trovato il proiettile d’argento”.
Perché mentre è importante dimostrare che i topi nati senza MTDH sono resistenti al cancro, ciò non aiuta i pazienti, i cui geni non possono essere riscritti.
“Nel 2014 abbiamo mostrato cosa succede se si elimina un gene alla nascita”, ha detto Kang. “Questa volta, dimostriamo che dopo che il tumore si è già completamente sviluppato in un cancro conclamato e potenzialmente letale, possiamo eliminare la funzione di questo gene. Abbiamo scoperto che se lo fai geneticamente o farmacologicamente usando il nostro composto, ottieni lo stesso risultato”.
Due meccanismi, nessun effetto collaterale
Kang e i suoi colleghi hanno dimostrato che MTDH ha due meccanismi primari: aiuta i tumori a sopravvivere agli stress che subiscono comunemente durante la crescita o sotto il trattamento della chemioterapia, inoltre mette a tacere il grido di allarme proveniente dagli organi invasi dai tumori.
Il nostro sistema immunitario è progettato per la difesa, non per l’offesa: se non sa che una cellula è un invasore o è sotto attacco, non può inviare aiuto. Il duo MTDH-SND1 sopprime il percorso che presenta il segnale di pericolo delle cellule tumorali al sistema di sorveglianza immunitaria.
“Ora, con questo farmaco, riattiviamo il sistema di allarme“, ha detto Kang. Successivamente, il farmaco rende i tumori molto più suscettibili sia alla chemioterapia che alle immunoterapie. “Nei tessuti normali, le cellule sane di solito non sono sotto stress o presentano segnali che possono essere riconosciuti come estranei dal sistema immunitario, ecco perché MTDH non è essenziale per i tessuti normali. In sostanza, l’MTDH è un “gene per l’idoneità al cancro” per antonomasia, richiesto unicamente dalle cellule maligne per sopravvivere e prosperare“.
Ha continuato il ricercatore: “Internamente, la cellula tumorale ha bisogno di MTDH per sopravvivere, ed esternamente, ne ha bisogno per nascondersi dal sistema immunitario. Quindi hai un farmaco che disabilita questi due importanti meccanismi – sopravvivenza e fuga – della cellula cancerosa. E la cosa più importante è che il farmaco ha pochissima tossicità. Quando l’abbiamo testato sui topi, non ci sono stati effetti collaterali. Questa strategia è la migliore del mondo: due meccanismi che attaccano un tumore, pochissimi effetti collaterali sui tessuti normali e, soprattutto, questo non è per un tipo specifico di cancro, ma per tutti i principali tipi di cancro”.
Seminare il mondo con i ricercatori sul cancro
Kang sa che per affrontare il cancro in tutte le sue forme, il mondo ha bisogno di più ricercatori sul cancro. “Un’altra parte molto gratificante del mio lavoro è vedere questi giovani ricercatori maturare e dare il proprio contributo”, ha detto Kang. “Recentemente ho ricevuto un’e-mail da un collega del Dana-Farber Cancer Institute, che ha affermato che il mio corso è stato la sua prima introduzione alla biologia del cancro 10 anni fa a Princeton, e ora sta diventando un medico scienziato”.
Oltre agli studenti che si iscrivono al suo corso “Basi molecolari del cancro”, Kang forma il flusso costante di studenti universitari, studenti laureati e ricercatori post-dottorato che conducono ricerche come parte del suo gruppo di laboratorio.
“Sono fortunato perché ho alcuni degli studenti più brillanti e di solito si uniscono al laboratorio come matricole o studenti del secondo anno, e molti di loro rimangono”, ha detto. “Quando si laureano, molti sono diventati ricercatori altamente competenti e hanno pubblicato articoli. Alcuni che iniziano come pre-medicinali si convertono da puro MD a MD/Ph.D. perché a loro piace così tanto la ricerca.”
Kang ha sempre diversi progetti in corso, ma ha almeno uno scienziato di livello superiore – e di solito almeno uno studente universitario – che lavora su MTDH dal 2005.
“È il progetto in continua evoluzione più lungo nel nostro laboratorio”, ha affermato. “Ogni singolo tirocinante che ho inserito in MTDH era il miglior studente o postdoc nel mio laboratorio in quel momento. Il progetto è proprio così impegnativo.”
Kang ha paragonato il meticoloso lavoro di laboratorio agli sport di resistenza che ha intrapreso durante la pandemia. “La ricerca è come una maratona: può essere noiosa e solitaria, e non hai cheerleader, tranne durante le gare”, ha detto. Kang ha completato un mezzo Ironman ad agosto e ha gareggiato all’Ironman Arizona la scorsa settimana.
“Gli studenti con la determinazione di attenersi a un progetto come questo tendono ad essere i migliori studenti”, ha detto. “Ottengono anche la migliore formazione lavorando con il progetto più difficile. Paga; quasi ogni singolo studente laureato o postdoc che ha lavorato a questo progetto è ora diventato un membro della facoltà, a capo del proprio team di ricerca”.
Ha indicato Shen, che ha dato un contributo “eroico” a entrambi i giornali, ha detto Kang.
“Minhong è venuto nel mio laboratorio nel 2012 come studente laureato in visita dalla Cina. Doveva venire per un anno e mezzo, ma era così bravo che gli ho chiesto di rimanere un altro anno e mezzo, e poi l’ho invitato a tornare per fare il postdoc. Ed è fiorito. Nato in un villaggio rurale in Cina, ora sta andando al Karmanos Cancer Institute di Detroit, per diventare un investigatore principale e professore. Ha iniziato da una posizione umile – uno studente in visita – e ha finito per fare il lavoro più importante in laboratorio”.
Anche Kang veniva dalla Cina rurale, da un villaggio di pescatori costiero. “Mi ci è voluto un lungo viaggio per venire a Princeton”, ha detto. “Ho scoperto che gli scienziati immigrati sono disposti a correre dei rischi, ad avventurarsi fuori dalla loro zona di comfort”.
Quella volontà è stata la chiave del suo viaggio di ricerca, ha detto. “Molti progetti che intraprendiamo sono entusiasmanti ma rischiosi e non seguono percorsi battuti. A Princeton, abbiamo la flessibilità di elaborare l’idea più creativa e poi realizzarla”.
Kang è allo stesso tempo uno scienziato puro, che persegue la conoscenza per amore di essa, e uno scienziato applicato che cerca di risolvere un problema molto reale. Ciò rende la ricerca di un trattamento per MTDH soddisfacente su più livelli, ha affermato. “Questo gene è singolarmente importante per tutti i tipi di tumori diversi e, mutando un singolo amminoacido, eliminiamo la sua funzione di promozione del tumore. Niente è più puro di quello. Questo lavoro è sia biochimica che genetica nella loro forma più bella”.
Kang e il suo team stanno lavorando per ottimizzare il composto per ottenere una maggiore affinità e una dose di farmaco efficace più bassa. “Spero che saremo pronti per gli studi clinici su pazienti umani in due o tre anni”, ha detto. “In termini di biologia, penso che stiamo solo iniziando a grattare la superficie. Prevedo un altro decennio di lavoro di scoperta, quindi la saga continua”.
Gli attuali ed ex coautori di Princeton sui nuovi documenti includono: Xin Lu, Ph.D. 2010, ora professore assistente presso l’Università di Notre Dame ; Michelle Rowicki ’20, ora ricercatrice presso Novartis; Liling Wan, Ph.D. 2014, ora assistente professore presso l’Università della Pennsylvania; Nicole Wang ’17, ora MD/Ph.D. studente al Baylor College of Medicine ; specialista di ricerca senior Xiang Hang; Hahn Kim, il direttore del Centro di screening delle piccole molecole; Minhong Shen, che ha iniziato come assistente professore presso la Wayne State University/Karmanos Cancer Institute il 1 dicembre; l’ex ricercatore post-dottorato Heath Smith, ora scienziato senior presso AbbVie; associato di ricerca post-dottorato Yong Tang ; scienziato del personale e responsabile di laboratorio Yong Wei; e l’ ex tecnico Min Yuan.
Fonte:Nature Cancer
