(Cancro-Immagine: figura 1. Lo schermo genetico aploide ampio del genoma identifica i geni necessari per l’attività di 3′-dA e NUC-7738. A) Numero di inserzioni di senso di trappole genetiche uniche e hit significativi di geni trovati nello schermo genetico aploide. B) Diagramma di Venn che indica la sovrapposizione di risultati significativi trovati per il trattamento con NUC-7738. Credito: 10.1158/1078-0432.CCR-21-1652).
Una nuova partnership tra l’Università di Oxford e la società biofarmaceutica NuCana ha scoperto che il farmaco chemioterapico NUC-7738, derivato da un fungo dell’Himalaya, ha una potenza 40 volte maggiore nell’uccidere le cellule tumorali rispetto al suo composto originario.
I ricercatori dell’Università di Oxford hanno lavorato in collaborazione con i leader del settore NuCana per valutare un nuovo farmaco chemioterapico derivato da un fungo. Uno studio della Clinical Cancer Research ha dimostrato che il nuovo farmaco NUC-7738, sviluppato da NuCana, ha una potenza fino a 40 volte maggiore nell’uccidere le cellule tumorali rispetto al suo composto originario , con effetti collaterali tossici limitati.
L’analogo nucleosidico presente in natura noto come Cordycepin (alias 3′-deossiadenosina) si trova nel fungo himalayano Cordyceps sinensis ed è stato utilizzato nella medicina tradizionale cinese per centinaia di anni per trattare i tumori e altre malattie infiammatorie. Tuttavia, si scompone rapidamente nel flusso sanguigno, quindi una quantità minima di farmaco che distrugge il cancro viene consegnata al tumore. Al fine di migliorare la sua potenza e valutare clinicamente le sue applicazioni come farmaco contro il cancro, l’azienda biofarmaceutica NuCana ha sviluppato Cordycepin in una terapia clinica, utilizzando la sua nuova tecnologia ProTide, per creare un farmaco chemioterapico con un’efficacia notevolmente migliorata.
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Una volta all’interno del corpo, la cordicepina richiede il trasporto nelle cellule tumorali da parte di un trasportatore nucleosidico (hENT1), deve essere convertita nel metabolita antitumorale attivo, noto come 3′-dATP, da un enzima fosforilante (ADK), ed è rapidamente scomposto nel sangue da un enzima chiamato ADA. Insieme, questi meccanismi di resistenza associati al trasporto, all’attivazione e alla rottura determinano un’erogazione insufficiente del metabolita antitumorale al tumore. NuCana ha utilizzato la nuova tecnologia ProTide per progettare una terapia in grado di aggirare questi meccanismi di resistenza e generare alti livelli del metabolita antitumorale attivo, 3′-dATP, all’interno delle cellule tumorali.
La tecnologia ProTide è un nuovo approccio per la somministrazione di farmaci chemioterapici nelle cellule tumorali. Funziona legando piccoli gruppi chimici ad analoghi nucleosidici come la cordicepina, che vengono poi metabolizzati una volta che hanno raggiunto le cellule tumorali del paziente, rilasciando il farmaco attivato. Questa tecnologia è già stata utilizzata con successo nei farmaci antivirali approvati dalla FDA Remsidivir e Sofusbuvir per trattare diverse infezioni virali come l’epatite C, l’Ebola e il COVID-19.
I risultati dello studio pubblicato su Clinical Cancer Research, suggeriscono che, superando i principali meccanismi di resistenza al cancro, NUC-7738 ha una maggiore attività citotossica rispetto a Cordycepin contro una serie di cellule tumorali.
Spiegano gli autori:
“Gli analoghi nucleosidici costituiscono la spina dorsale di molti regimi terapeutici in oncologia e richiedono la presenza di enzimi intracellulari per la loro attivazione. Un ProTide è costituito da un nucleoside fuso con un cappuccio protettivo in fosforamidato. I protidi vengono facilmente incorporati nelle cellule, dopodiché il cappuccio viene tagliato e viene rilasciato un nucleoside preattivato. La 3′-deossiadenosina (3′-dA) è un analogo dell’adenosina presente in natura con attività antitumorale accertata in vitro ma biodisponibilità limitata a causa della sua rapida deaminazione in vivo da parte dell’enzima circolante adenosina deaminasi, scarso assorbimento nelle cellule e dipendenza dall’adenosina chinasi per la sua attivazione. Per superare queste limitazioni, 3′-dA è stato modificato chimicamente per creare il nuovo ProTide NUC-7738. Disegno sperimentale: descriviamo la sintesi di NUC-7738.50 di NUC-7738 utilizzando la farmacocinetica (PK) e utilizziamo analisi a livello di genoma per identificare il suo meccanismo d’azione utilizzando diversi sistemi modello di cancro. Convalidiamo questi risultati nei pazienti oncologici. Risultati: Dimostriamo che NUC-7738 supera i meccanismi di resistenza al cancro che limitano l’attività di 3′-dA e che la sua attivazione dipende dalla scissione di ProTide da parte dell’enzima istidina triade proteina legante nucleotidi 1. Campioni di PK e tumore ottenuti dal primo in corso -in-umano studio clinico di fase 1 di NUC-7738 ulteriormente convalida il nostro risultato in vitro e mostrano che NUC-7738 è un agente pro-apoptotico efficace nelle cellule tumorali con effetti sulla via NF-kappaB. Conclusioni: il nostro studio fornisce la prova che NUC-7738 supera i meccanismi di resistenza cellulare e supporta la sua ulteriore valutazione clinica come nuovo trattamento del cancro all’interno del pantheon in crescita dei ProTides antitumorali.
I ricercatori di Oxford e i loro collaboratori a Edimburgo e Newcastle stanno ora valutando NUC-7738 nello studio clinico di fase 1 NuTide:701, che testa il farmaco in pazienti con tumori solidi avanzati resistenti al trattamento convenzionale. I primi risultati dello studio hanno dimostrato che NUC-7738 è ben tollerato dai pazienti e mostra segni incoraggianti di attività antitumorale.
Ulteriori studi clinici di fase 2 per questo farmaco sono ora in programma in collaborazione con NuCana, e si aggiungono al numero crescente di farmaci antitumorali con tecnologia ProTide che vengono sviluppati per curare il cancro.
Fonte: Clinical Cancer Research
