(Cancro-Immagine Credit Public Domain).
Non esiste un fattore di rischio per il cancro più forte dell’età. Al momento della diagnosi, l’età media dei pazienti in tutti i tumori è di 66 anni. Quel momento, tuttavia, è il culmine di anni di crescita tumorale clandestina e la risposta a una domanda importante è rimasta finora sfuggente: quando inizia a sorgere un cancro?
Almeno in alcuni casi, la mutazione originaria che causa il cancro potrebbe essere apparsa fino a 40 anni prima, secondo un nuovo studio dei ricercatori della Harvard Medical School e del Dana-Farber Cancer Institute.
Ricostruendo la storia del lignaggio delle cellule tumorali in due individui con un raro tumore del sangue, il team ha calcolato quando è apparsa per la prima volta la mutazione genetica che ha dato origine alla malattia. In un paziente di 63 anni, si è verificata intorno ai 19 anni; in un paziente di 34 anni, intorno ai 9 anni.
I risultati, pubblicati nel numero del 4 marzo di Cell Stem Cell, si aggiungono a un crescente corpo di prove che i tumori si sviluppano lentamente per lunghi periodi di tempo prima di manifestarsi come una malattia distinta. I risultati presentano anche intuizioni che potrebbero informare nuovi approcci per la diagnosi precoce, la prevenzione o l’intervento.
“Per entrambi questi pazienti, era quasi come se avessero una malattia infantile che ha richiesto solo decenni e decenni per manifestarsi, il che è stato estremamente sorprendente”, ha detto il co-corrispondente autore dello studio Sahand Hormoz, assistente Professore di biologia dei sistemi dell’HMS presso Dana-Farber.
“Penso che il nostro studio ci costringa a chiederci quando inizia il cancro e quando smettiamo di essere sani”, ha detto Hormoz. “Sembra sempre più che ci sia un continuum senza confini chiari, il che solleva poi un’altra domanda: quando dovremmo cercare il cancro?”.
Nel loro studio, Hormoz e colleghi si sono concentrati sulle neoplasie mieloproliferative (MPN), un raro tipo di cancro del sangue che coinvolge l’aberrante sovrapproduzione di cellule del sangue. La maggior parte delle MPN sono legate a una specifica mutazione nel gene JAK2. Quando la mutazione si verifica nelle cellule staminali del midollo osseo, le fabbriche di produzione di cellule del sangue del corpo, può attivare erroneamente JAK2 e innescare la sovrapproduzione.
Per individuare le origini del cancro di un individuo, il team ha raccolto cellule staminali del midollo osseo da due pazienti con meoplasie mieloproliferative guidate dalla mutazione JAK2. I ricercatori hanno isolato un numero di cellule staminali che contenevano la mutazione, oltre a cellule staminali normali, da ciascun paziente, quindi hanno sequenziato l’intero genoma di ogni singola cellula.
Nel tempo e per caso, i genomi delle cellule acquisiscono in modo casuale le cosiddette mutazioni somatiche, cambiamenti spontanei non ereditari che sono in gran parte innocui. Due cellule che si sono recentemente divise dalla stessa cellula madre avranno impronte di mutazioni somatiche molto simili. Ma due cellule lontanamente imparentate che condividevano un antenato comune molte generazioni fa, avranno meno mutazioni in comune perché hanno avuto il tempo di accumulare mutazioni separatamente.
Cellula di origine
Analizzando queste impronte digitali, Hormoz e colleghi hanno creato un albero filogenetico, che mappa le relazioni e gli antenati comuni tra le cellule, per le cellule staminali dei pazienti, un processo simile agli studi sulle relazioni tra scimpanzé e esseri umani, per esempio.
“Possiamo ricostruire la storia evolutiva di queste cellule tumorali, risalendo a quella cellula di origine, l’antenato comune in cui si è verificata la prima mutazione”, ha detto Hormoz.
In combinazione con i calcoli della velocità con cui si accumulano le mutazioni, il team ha potuto stimare quando si è verificata per la prima volta la mutazione JAK2. Nel paziente a cui è stata diagnosticata la MPN per la prima volta all’età di 63 anni, il team ha scoperto che la mutazione è sorta circa 44 anni prima, all’età di 19 anni. Nel paziente diagnosticato all’età di 34 anni, è comparsa all’età di 9 anni.
Osservando le relazioni tra le cellule, i ricercatori potrebbero anche stimare il numero di cellule che hanno portato la mutazione nel tempo, riuscendo a ricostruire la storia della progressione della malattia.
“Inizialmente, c’è una cellula che ha la mutazione. E per i prossimi 10 anni ci sono solo qualcosa come 100 cellule tumorali”, ha detto Hormoz. “Ma nel tempo, il numero cresce in modo esponenziale e le cellule tumorali diventano migliaia e migliaia. Avevamo l’idea che il cancro impiegasse molto tempo per diventare una malattia palese, ma nessuno lo ha dimostrato così esplicitamente fino ad ora“.
Il team ha scoperto che la mutazione JAK2 conferiva un certo vantaggio che ha aiutato le cellule cancerose a superare le normali cellule staminali del midollo osseo per lunghi periodi di tempo. L’entità di questo vantaggio selettivo è una possibile spiegazione per la più rapida progressione della malattia di alcuni individui, come il paziente a cui è stata diagnosticata la MPN all’età di 34 anni.
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In ulteriori esperimenti, il team ha effettuato analisi dell’espressione genica di una singola cellula in migliaia di cellule staminali del midollo osseo di sette diversi pazienti MPN. Queste analisi hanno rivelato che la mutazione JAK2 può spingere le cellule staminali a produrre preferenzialmente determinati tipi di cellule del sangue, intuizioni che possono aiutare gli scienziati a comprendere meglio le differenze tra i vari tipi di MPN.
Insieme, i risultati dello studio offrono spunti che potrebbero motivare nuove diagnosi, come le tecnologie per identificare la presenza di mutazioni cancerose rare attualmente difficili da rilevare, secondo gli autori.
“Per me, la cosa più eccitante è pensare fino a che punto possiamo rilevare questi tumori”, ha detto Hormoz. “Se i pazienti entrano in clinica 40 anni dopo che la loro mutazione si è sviluppata per la prima volta, avremmo potuto individuarla prima? E potremmo prevenire lo sviluppo del cancro prima che un paziente sappia di averlo?”.
I ricercatori stanno ora perfezionando ulteriormente il loro approccio allo studio della storia dei tumori, con l’obiettivo di aiutare il processo decisionale clinico in futuro.
Sebbene il loro approccio sia generalizzabile ad altri tipi di cancro, Hormoz osserva che la neoplasia mieloproliferativa MPN è guidato da una singola mutazione in un tipo di cellule staminali a crescita molto lenta. Altri tumori possono essere causati da mutazioni multiple, o in tipi di cellule a crescita più rapida e sono necessari ulteriori studi per comprendere meglio le differenze nella storia evolutiva dei tumori.
Gli attuali sforzi del team includono lo sviluppo di tecnologie di diagnosi precoce, la ricostruzione delle storie di un maggior numero di cellule tumorali e lo studio del motivo per cui le mutazioni di alcuni pazienti non progrediscono mai nel cancro in piena regola, ma in altri si.
“Anche se siamo in grado di rilevare precocemente le mutazioni che causano il cancro, la sfida è prevedere quali pazienti sono a rischio di sviluppare la malattia e quali no”, ha detto Hormoz. “Guardare al passato può dirci qualcosa sul futuro e penso che analisi storiche come quelle che abbiamo condotto possano darci nuove intuizioni su come potremmo diagnosticare e intervenire”.
Fonte: Cell Stem Cell
