Un nuovo approccio mirato a colpire una proteina coinvolta nella divisione cellulare, che può funzionare in modo anomalo in caso di cancro, ha portato a nuove informazioni sul suo funzionamento.
Le interazioni proteina-proteina (PPI) svolgono un ruolo meccanicistico cruciale nella regolazione della biologia della salute e delle malattie. Le PPI rappresentano quindi importanti target nella scoperta di farmaci. L’inibizione competitiva/ortosterica delle PPI è stata storicamente difficile dato che le interfacce proteina-proteina sono relativamente grandi e prive delle tasche ben definite che sono caratteristiche dei tradizionali target dei farmaci.
Sebbene il successo sia stato ottenuto utilizzando approcci basati su frammenti, piccole molecole sviluppate da librerie di screening e metodi computazionali, rimane la necessità di sviluppare nuovi metodi e modalità abilitanti per la modulazione delle PPI. I peptidi sono interessanti dato che offrono proprietà di riconoscimento molecolare funzionalmente ottimali. Sono stati investiti sforzi significativi nello sviluppo di inibitori peptidomimetici delle PPI mediate da α-elica, con la ciclizzazione impiegata come strumento per orientare un dato peptide verso la sua conformazione bioattiva, sopprimere la proteolisi e migliorare l’assorbimento cellulare.
La proteina, chiamata Aurora-A, fa parte di un gruppo di proteine chiamate chinasi che sono enzimi che modificano i loro bersagli per regolare molte funzioni cellulari; sono comunemente disregolate in malattie come il cancro, rendendole bersagli interessanti per la scoperta di farmaci.
Aurora-A è di particolare interesse come bersaglio per i farmaci antitumorali a causa del suo ruolo nella divisione cellulare. Sebbene siano stati intrapresi numerosi studi clinici su farmaci progettati per inibire Aurora-A, nessuno è progredito nell’uso clinico. Questo perché Aurora A ha un ruolo essenziale in tutte le cellule e quindi la tossicità indesiderata è comune.
Per affrontare questa sfida, come parte del programma sLoLa finanziato dal BBSRC – SPiDR – i ricercatori della School of Chemistry dell’Università di Birmingham hanno cercato di individuare le interazioni proteina-proteina che coinvolgono Aurora A.
I loro risultati sono pubblicati in Chemical Science.
“Aurora-A è una chinasi incompleta, il che significa che si basa sulle interazioni proteina-proteina per regolare dove si trova nella cellula e quando è accesa e spenta. Prendendo di mira queste interazioni, potremmo essere in grado di regolare più finemente il modo in cui inibiamo Aurora-A“, afferma Andrew Wilson, Professore, Università di Birmingham.
Il team ha cercato di inibire l’interazione di Aurora A con una proteina chiamata TACC3 utilizzando un approccio peptidomimetico.
I peptidomimetici o peptidi di sintesi bioattivi, sono stati sviluppati per avere la stessa funzionalità biologica di peptide e proteine senza le limitazioni di quelli naturali.
I ricercatori hanno scoperto che i peptidomimetici più efficaci erano in grado di legarsi ad Aurora-A e inibire la sua interazione con TACC3 senza inibire la funzione enzimatica di Aurora-A.
In modo entusiasmante, il team ha anche osservato che i peptidomimetici erano in grado di modificare la forma di Aurora-A in modo tale da inibire una diversa interazione proteina-proteina in un sito remoto su Aurora-A. Questa seconda interazione tra N-Myc e Aurora-A è particolarmente importante. Questo perché la cattiva regolazione delle proteine Myc è un segno distintivo del cancro e N-Myc svolge un ruolo chiave nei tumori cerebrali infantili.
Leggi anche:Cancro: ingrediente sorprendente sta rivoluzionando la cura
“Poiché Aurora-A stabilizza N-Myc contro la degradazione, l’inibizione dell’interazione potrebbe rappresentare un approccio promettente per lo sviluppo di farmaci antitumorali e la nostra scoperta che i peptidomimetici possono inibire l’interazione N-Myc/Aurora-A senza inibire la funzione enzimatica è quindi un’osservazione significativa“, ha spiegato il Professor Wilson.
Immagine Credit Public Domain.
Fonte: Chemical Science
