(Cancro ovarico-Immagine: micrografia con ingrandimento intermedio di un tumore ovarico mucinoso a basso potenziale maligno (LMP). La micrografia mostra: epitelio mucinoso semplice (a destra) ed epitelio mucinoso che pseudo-stratifica (a sinistra-tumore LMP). L’epitelio in un’architettura simile a una fronda è visibile nella parte superiore dell’immagine. Credito: Nephron/Wikipedia. CC BY-SA 3.0).
“Un gene chiamato DOT1L sembra svolgere un ruolo nella progressione e nella gravità del cancro ovarico e gli inibitori dell’enzima DOT1L possono offrire un nuovo approccio terapeutico per la malattia”, affermano i ricercatori dell’Università dell’Alabama a Birmingham in uno studio pubblicato sulla rivista Oncogenesis.
La necessità è chiara: nonostante decenni di lavoro per sviluppare nuove modalità di trattamento, la sopravvivenza a cinque anni delle pazienti con carcinoma ovarico avanzato è compresa tra il 10 e il 30%.
Altri ricercatori hanno scoperto che DOT1L è sovraespresso in diversi tipi di cancro e recenti lavori clinici hanno mostrato un’attività antiproliferativa sinergica di un inibitore di DOT1L contro la leucemia.
I ricercatori dell’UAB, guidati da Romi Gupta, Ph.D., assistente Professore di biochimica e genetica molecolare, mostrano ora che DOT1L promuove la crescita del cancro ovarico stimolando le vie metaboliche pro-tumorigeniche e bloccando la morte cellulare programmata chiamata apoptosi.
Gupta e colleghi hanno prima esaminato i set di dati delle pazienti. Hanno scoperto che l’espressione di DOT1L era significativamente più alta nei tessuti di pazienti con cancro ovarico rispetto ai tessuti di pazienti sani. Inoltre, le pazienti con tumori ovarici che avevano un’elevata espressione di DOT1L hanno mostrato una sopravvivenza libera da progressione più breve e tassi di sopravvivenza globale più brevi rispetto alle pazienti i cui tumori ovarici avevano un’espressione di DOT1L inferiore.
DOT1L è un’istone metiltransferasi che metila epigeneticamente l’istone H3 lisina 79 nella cromatina e questo altera l’espressione genica nelle cellule. I ricercatori dell’UAB hanno scoperto che EPZ-5676, un inibitore DOT1L che è stato utilizzato in diversi studi clinici per trattare la leucemia, è stato in grado di bloccare la crescita delle cellule tumorali ovariche in coltura. EPZ-5676 ha anche bloccato significativamente la crescita del tumore del cancro ovarico sottocutaneo in un modello di xenotrapianto di topo.
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Meccanicisticamente, l’inibizione di DOT1L ha sottoregolato l’espressione di vari geni necessari per le vie biosintetiche e ha ridotto i livelli di metaboliti biosintetici essenziali nelle cellule del cancro ovarico. L’inibizione di DOT1L ha anche sovraregolato i geni coinvolti nella morte cellulare programmata, aumentando la morte cellulare per apoptosi per le cellule di cancro ovarico in coltura. L’inibizione farmacologica di DOT1L ha anche sovraregolato l’espressione di ligandi per le cellule natural killer in alcune delle linee cellulari di cancro ovarico testate.
Questi cambiamenti di espressione genica osservati nelle cellule trattate con inibitori di DOT1L suggeriscono quindi che la sovraespressione di DOT1L nel cancro ovarico porta a abbondanti forniture dei metaboliti necessari per una rapida crescita del tumore e protegge anche dalla morte delle cellule tumorali causata dall’apoptosi o dall’attacco delle cellule killer naturali.
“I nostri risultati suggeriscono che DOT1L potrebbe essere un bersaglio farmacologico per il trattamento del cancro ovarico“, ha detto Gupta. “Sarà anche utile in combinazione con altri agenti immunoterapeutici per migliorare ulteriormente la loro efficacia nel trattamento di questo tipo di cancro”.
I coautori con Gupta dello studio, “1-like telomeric silencing destroyer promotes ovarian cancer tumor growth by stimulating pro-tumorigenic metabolic pathways and blocking apoptosis“, sono Suresh Chava, Suresh Bugide e Yvonne JK Edwards, Dipartimento di Biochimica della UAB e Genetica molecolare.
Spiegano gli autori:
“Il cancro ovarico è la principale causa di decessi correlati a tumori ginecologici. Le attuali terapie per il cancro ovarico non forniscono benefici clinici significativi e sostenibili, evidenziando la necessità di nuove terapie. Mostriamo che l’istone H3K79 metiltransferasi distruttore del silenziamento telomerico 1-like (DOT1L) è sovraespresso nel cancro ovarico. Nel carcinoma ovarico, DOT1L ha dimostrato di promuovere la crescita del tumore associandosi al recettore alfa degli estrogeni per regolare la progressione del ciclo cellulare, la transizione epiteliale-mesenchimale, il metabolismo dei farmaci e la segnalazione da cellula a cellula. L’inibizione farmacologica di DOT1L (EPZ-5676, EPZ004777 e SGC0946) o l’inibizione genetica di DOT1L attenua la crescita delle cellule di cancro ovarico in coltura cellulare e in un modello di xenotrapianto murino. Il profilo dell’espressione dell’mRNA a livello del trascrittoma mostra che l’inibizione di DOT1L determina la sottoregolazione dei geni coinvolti nelle vie di biosintesi cellulare e la sovraregolazione dei geni proapoptotici. Coerentemente con i risultati dell’analisi del trascrittoma, l’analisi metabolomica imparziale su larga scala ha mostrato livelli ridotti di diversi metaboliti delle vie di biosintesi degli aminoacidi e dei nucleotidi dopo l’inibizione di DOT1L. L’inibizione di DOT1L ha portato anche alla sovraregolazione del ligando NKG2D ULBP1 e al successivo aumento dell’eradicazione del cancro ovarico mediata da cellule natural killer (NK). Risultati: DOT1L è sovraespresso nel cancro ovarico e la sua sovraespressione è associata ad una prognosi infausta”.
Il supporto allo studio è arrivato dalle sovvenzioni CA230815-02 e CA248913-01 del National Institutes of Health.
Fonte:Oncogenesis
