(Cancro ovarico-Immagine:Cellula cancerosa durante la divisione cellulare. Credito: National Institutes of Health).
I ricercatori WEHI hanno fatto una scoperta che potrebbe aiutare più donne con cancro ovarico ad accedere a trattamenti antitumorali rivoluzionari chiamati inibitori di PARP.
Il team di ricerca ha scoperto che i tumori di alcune pazienti con cancro ovarico avevano cambiamenti che hanno messo a tacere un gene coinvolto nella riparazione del DNA e hanno mostrato che questo rendeva i tumori sensibili agli inibitori di PARP.
La scoperta identifica un nuovo gruppo di pazienti che potrebbero trarre beneficio dalla terapia e che dovrebbero essere inclusi negli studi sugli inibitori di PARP. Indica anche che queste donne dovrebbero essere attentamente monitorate per i cambiamenti che influenzano il silenziamento genico, che potrebbe rendere i loro tumori resistenti alla terapia.
La ricerca, pubblicata sulla rivista Cancer Research, è stata guidata dai ricercatori WEHI Dr. Ksenija Nesic, Dr. Matthew Wakefield e Professor Clare Scott, ricercatrice QIMR Berghofer Dr. Olga Kondrashova e Professore Associato Alexander Dobrovic del Dipartimento di Chirurgia dell’Università di Melbourne, insieme a collaboratori australiani e statunitensi.
La chiave del “tacere” per la risposta ai farmaci
Un inibitore di PARP è un tipo di terapia antitumorale mirata che è efficace nei tumori che hanno acquisito difetti nella riparazione del DNA, rendendoli particolarmente sensibili ai farmaci che danneggiano il DNA. BRCA1 e BRCA2 sono noti geni di riparazione del DNA che, quando difettosi, rendono le cellule tumorali suscettibili agli inibitori di PARP.
In questo studio, il team di ricerca ha analizzato campioni donati da donne con cancro sieroso di alto grado, un tipo aggressivo di cancro ovarico.
Il Dr. Nesic ha riferito che le cellule cancerose che erano suscettibili agli inibitori di PARP condividevano una caratteristica unica. “Abbiamo osservato che i tumori ovarici con “segni epigenetici” che hanno messo a tacere il gene RAD51C erano suscettibili alla terapia con inibitori di PARP“, ha detto il Dr. Nesic. I segni epigenetici sono “annotazioni” sul DNA che possono, tra l’altro, istruire i geni ad essere accesi (espressi) o spenti (tacitati). RAD51C è anche associato alla riparazione del DNA nelle cellule.
Il Dr. Nesic ha riferito che il team ha utilizzato sofisticati modelli preclinici chiamati PDX (xenotrapianti derivati dal paziente) per studiare il complesso modello di segni epigenetici associati alla sensibilità agli inibitori di PARP. “Abbiamo dimostrato che il silenziamento di RAD51C deve essere assoluto affinché gli inibitori di PARP funzionino. Se il cancro ha capacità di riparazione del DNA residua o se questi segni epigenetici vengono persi durante il trattamento, il cancro diventa resistente alla terapia”, ha spiegato il Dr. Nesic.
Vedi anche:Cancro ovarico: terapia combinata in due fasi distrugge le cellule tumorali
“Questo studio si basa sul lavoro precedente del laboratorio Scott secondo cui gli inibitori di PARP diventano inefficaci se il gene BRCA1 non viene completamente messo a tacere ed è la prima volta che il silenziamento genico incompleto è stato collegato alla resistenza agli inibitori di PARP”.
Un punto di svolta per il cancro ovarico
Il Prof. Scott è capo congiunto della traduzione clinica presso WEHI e oncologo medico presso Royal Melbourne, Royal Women’s Hospitals e il Peter MacCallum Cancer Center. Ha riferito che gli inibitori di PARP hanno avuto un profondo impatto nel trattamento dei tumori ovarici con mutazione BRCA1/2.
“Il cancro ovarico è spesso diagnosticato in una fase avanzata e molte donne recidivano dopo il trattamento”, ha detto il Prof. Scott. “Gli inibitori di PARP sono attualmente approvati in Australia per il trattamento di donne con tumori con mutazione BRCA1/2, con un successo senza precedenti. In queste donne, la prima recidiva del cancro è ritardata di 3,5 anni e, nella malattia avanzata, la sopravvivenza libera da progressione è estesa. Ciò è significativo per donne con cancro ovarico, considerando che negli ultimi 30 anni abbiamo visto un piccolo miglioramento dei tassi di sopravvivenza.
La ricerca guida la medicina personalizzata
Il Dr. Nesic ha affermato che gli studi hanno evidenziato come la ricerca medica abbia fornito una guida tanto necessaria sulle opzioni di trattamento personalizzate e ha migliorato i risultati per le pazienti. “Questa ricerca ha identificato più donne che trarrebbero beneficio dalla terapia con inibitori di PARP e ci ha mostrato che la migliore terapia per un paziente può cambiare nel tempo”, ha affermato il Dott. Nesic. “In futuro, proponiamo che le donne sottoposte a trattamento per il cancro ovarico debbano essere monitote nel tempo. Se perdono il silenziamento genico, allora alle donne dovrebbero essere offerte loro delle terapie alternative, poiché gli inibitori di PARP non saranno più efficaci”.
Spiegano gli autori:
“Nel carcinoma ovarico sieroso di alto grado (HGSC), mutazioni deleterie nel gene di riparazione del DNA RAD51C sono determinanti determinanti della ricombinazione omologa difettosa e sono biomarcatori emergenti della sensibilità dell’inibitore di PARP (PARPi). La metilazione del promotore di RAD51C (meRAD51C) viene rilevata a frequenze simili alle mutazioni, tuttavia i suoi effetti sulle risposte di PARPi rimangono irrisolti. In questo studio, tre modelli di xenotrapianto derivato da pazienti HGSC (PDX) con metilazione nella maggior parte o in tutti i siti CpG esaminati nel promotore RAD51C ,mostrano risposte a PARPi. Entrambi i modelli di metilazione completi ed eterogenei erano associati al silenziamento del gene RAD51C e al deficit di ricombinazione omologa (HRD). I modelli PDX hanno perso meRAD51C dopo il trattamento con PARPi Rucaparib o Niraparib, dove una singola copia non metilata di RAD51C era sufficiente per guidare la resistenza a PARPi”.
La convalida dei risultati della ricerca nei campioni di tumore dei pazienti con silenziamento RAD51C si è basata su collaborazioni internazionali con la Mayo Clinic, negli Stati Uniti e con l’Università di Washington, negli Stati Uniti. Una coorte di 13 pazienti è stata attivata da queste collaborazioni, dall’Australian Ovarian Cancer Study (AOCS) e dal WEHI-Stafford Fox Rare Cancer Program. Schemi di silenziamento complessi sono stati osservati in circa il 50% dei casi.
Fonte:Cancerc Research
