(Cancro-Immagine: credito immagine: Max Pixel, CC0 di dominio pubblico).
Un software avanzato per l’analisi delle sequenze di DNA da campioni di tumore ha scoperto probabili nuovi geni che guidano il cancro in uno studio condotto dai ricercatori di Weill Cornell Medicine.
Nello studio, pubblicato su Nature Communications, i ricercatori hanno progettato il software CSVDriver, per mappare e analizzare le posizioni di grandi mutazioni, note come varianti strutturali (SV), nei set di dati del DNA tumorale. Hanno quindi applicato lo strumento a un set di dati di 2.382 genomi di 32 tipi di cancro, analizzando separatamente i genomi di diversi sistemi di organi.
I risultati hanno confermato il probabile ruolo di guida nel cancro di 47 geni, per la prima volta hanno collegato provvisoriamente molti di questi a determinati tipi di cancro e hanno indicato altri 26 geni come probabili driver del cancro anche se non erano mai stati collegati al cancro prima.
“I nostri risultati mostrano che CSVDriver potrebbe essere ampiamente utile per la comunità di ricerca sul cancro, fornendo nuove informazioni sullo sviluppo del cancro e potenziali nuovi obiettivi”, ha affermato l’autore senior dello studio Ekta Khurana, Professore associato di fisiologia e biofisica e co-leader del Cancer Programma di genetica ed epigenetica presso il Meyer Cancer Center presso Weill Cornell Medicine.
Il primo autore dello studio è stato Alexander Martinez-Fundichely, istruttore di fisiologia e biofisica presso Weill Cornell Medicine e membro del Khurana Laboratory.
I tumori in genere hanno origine e progrediscono verso una maggiore malignità, quando le mutazioni del DNA si verificano in una singola cellula e rimuovono o annullano efficacemente i soliti freni alla divisione cellulare. I biologi negli ultimi decenni hanno catalogato centinaia di queste mutazioni che causano il cancro e molte sono ora i bersagli dei trattamenti farmacologici. Eppure la scoperta delle mutazioni cancerogene è tutt’altro che completa.
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La stragrande maggioranza delle mutazioni nelle cellule cancerose non sono mutazioni driver. Sono le cosiddette mutazioni passeggeri o di fondo che non migliorano la crescita o la sopravvivenza del tumore. Queste mutazioni passeggeri sono distribuite in tutto il genoma e può essere difficile distinguere le mutazioni conducenti in mezzo a tutto quel “rumore di fondo”. I ricercatori hanno compiuto notevoli progressi nel setacciare “le mutazioni conducenti dalle passeggeri” nella classe più semplice di mutazioni del DNA, le mutazioni puntiformi, note anche come varianti a singolo nucleotide. Ma hanno fatto meno progressi per quanto riguarda le SV, che sono mutazioni più grandi e complesse, comprese delezioni e copie extra di segmenti di DNA a volte lunghi.
Nel nuovo studio, i ricercatori hanno sviluppato CSVDriver per analizzare i set di dati di SV nei genomi del cancro per scoprire i probabili driver del cancro.
“L’idea generale qui era quella di modellare la distribuzione delle mutazioni di fondo che ci aspetteremmo per un dato tipo di cancro, e quindi identificare, come potenziali posizioni driver, le regioni in cui le mutazioni si verificano più spesso del previsto in un’ampia frazione di pazienti”, ha detto Martinez.
CSVDriver rappresenta un progresso rispetto ai precedenti sforzi in quest’area perché modella lo sfondo SV previsto in un modo che tiene conto dei fattori specifici del tessuto che possono influenzare questo sfondo, come le pieghe 3D del DNA.
In tutto, l’analisi ha identificato, come sospetti cancerogeni all’interno del grande set di dati SV, 53 geni codificanti proteine, tre segmenti di DNA che codificano per RNA regolatori e 24 siti noti come “potenziatori” perché attraggono proteine del fattore di trascrizione che possono aumentare il attività di altri geni. Molti di questi sospettati erano già noti per essere causa di cancro da ricerche precedenti, quindi, in quella misura, i risultati hanno convalidato l’algoritmo.
Tuttavia, CSVDriver ha anche dimostrato il suo valore come strumento di scoperta scoprendo alcuni geni noti legati al cancro come probabili fattori di cancro a cui non erano stati collegati prima, ad esempio il gene DMD nel cancro esofageo e NF1 nel cancro ovarico. Inoltre, i risultati hanno anche evidenziato 26 geni che non erano stati collegati al cancro prima come probabili driver del cancro.
“Questi sono risultati che possono essere seguiti da ulteriori studi in laboratorio e su modelli animali per esplorare l’impatto delle mutazioni in questi geni e che a loro volta potrebbero portare allo sviluppo di nuovi trattamenti contro il cancro mirati a queste mutazioni”, ha affermato Khurana, che è anche il WorldQuant Foundation Research Scholar presso Weill Cornell Medicine.
La maggior parte dei genomi analizzati nello studio provenivano da tumori primari. Tuttavia, Khurana e Martinez-Fundichely e i loro colleghi ora pianificano di utilizzare CSVDriver per scoprire i fattori scatenanti dei tumori metastatici avanzati, che portano le peggiori prognosi e hanno pochi trattamenti efficaci.
Fonte: Cornell University
