(Cancro-Immagine: rispetto a un controllo (pannelli di sinistra), il trattamento con C26 (pannelli di destra) riduce il numero di tumori metastatici nei polmoni dei topi iniettati con cellule HSNCC. Credito: 2021 Khalil et al.).
Un nuovo approccio terapeutico impedisce la crescita di tumori metastatici nei topi costringendo le cellule tumorali in uno stato dormiente in cui non sono in grado di proliferare. Lo studio, pubblicato il 23 novembre sul Journal of Experimental Medicine (JEM), potrebbe portare a nuovi trattamenti che prevengono la ricorrenza o la diffusione di vari tipi di cancro, tra cui il cancro al seno e il carcinoma a cellule squamose della testa e del collo (HNSCC).
Molti malati di cancro, spesso anni o decenni dopo il loro trattamento iniziale, sviluppano nuovi tumori che ricrescono nella stessa posizione o metastatizzano (si diffondono) in altre parti del corpo. Questi tumori secondari sono spesso resistenti al trattamento e sono prodotti da singole cellule tumorali che possono rimanere dormienti per lunghi periodi prima di essere riattivate per ricominciare a proliferare. La ricaduta del paziente potrebbe quindi essere prevenuta se i ricercatori potessero trovare un modo per mantenere le cellule tumorali rimanenti in uno stato dormiente.
In uno studio precedente, Maria Soledad Sosa della Icahn School of Medicine at Mount Sinai e Julio A. Aguirre-Ghiso, ora all’Albert Einstein College of Medicine, hanno scoperto che la capacità delle cellule cancerose di rimanere dormienti è controllata da una proteina chiamata NR2F1. Questa proteina recettore può entrare nel nucleo cellulare e attivare o disattivare numerosi geni per avviare un programma che impedisce alle cellule cancerose di proliferare. I livelli di NR2F1 sono generalmente bassi nei tumori primari, ma sono elevati nelle cellule tumorali dormienti disseminate. I livelli della proteina NR2F1 poi diminuiscono ancora una volta quando le cellule tumorali ricominciano a proliferare e formano tumori ricorrenti o metastatici.
“Abbiamo quindi pensato che l’attivazione di NR2F1 utilizzando una piccola molecola potesse essere un’interessante strategia clinica per indurre la dormienza delle cellule tumorali e prevenire le recidive e le metastasi“, spiega Aguirre-Ghiso.
Nel nuovo studio JEM, i team di Sosa e Aguirre-Ghiso hanno utilizzato un approccio di screening computerizzato per identificare un farmaco, chiamato C26, che attiva NR2F1. I ricercatori hanno scoperto che il trattamento delle cellule HNSCC derivate dal paziente con C26 ha aumentato i livelli di NR2F1 e arrestato la proliferazione cellulare.
I ricercatori hanno quindi testato se C26 avrebbe impedito lo sviluppo di metastasi nei topi. Gli animali iniettati con cellule HNSCC derivate dal paziente formano tipicamente grandi tumori primari che si diffondono ai polmoni dopo che il tumore originale è stato rimosso chirurgicamente. Il trattamento con C26 ha ridotto le dimensioni dei tumori primari e, dopo l’intervento chirurgico, ulteriori dosi di C26 hanno bloccato completamente la crescita dei tumori metastatici. I polmoni del roditore contenevano solo poche cellule tumorali disseminate dormienti incapaci di proliferare anche dopo l’interruzione del trattamento.
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I team di Sosa e Aguirre-Ghiso hanno determinato che, attivando NR2F1, C26 costringe le cellule tumorali in uno stato di dormienza di lunga durata caratterizzato da un modello unico di attività genica. I malati di cancro i cui tumori mostrano un modello simile di attività genica tendono a restare più a lungo senza ricadute, suggerendo che l’induzione di questo programma di dormienza con farmaci di tipo C26 potrebbe essere efficace negli esseri umani.
“I farmaci che attivano NR2F1 potrebbero essere particolarmente utili nel cancro al seno“, afferma Sosa. “NR2F1 è altamente arricchito nei tumori ER-positivi rispetto ai tumori ER-negativi e l’attivazione di NR2F1 potrebbe essere in grado di sopprimere il risveglio delle cellule cancerose dormienti mantenute in quello stato dalle terapie anti-estrogene“. Tuttavia, poiché il trattamento con C26 eleva i livelli di NR2F1, l’approccio può essere utile anche per altri tumori con livelli intrinsecamente bassi della proteina recettore.
Spiegano gli autori:
“Descriviamo la scoperta di un agonista del recettore nucleare NR2F1 che attiva specificamente i programmi di dormienza nelle cellule maligne. L’agonista ha portato a un aumento autoregolato dell’mRNA e della proteina NR2F1 e alla trascrizione a valle di un nuovo programma di dormienza. Questo programma ha portato all’arresto della crescita di una linea HNSCC PDX, linee cellulari umane e organoidi derivati dal paziente in colture 3D e in vivo. Questo effetto è stato perso quando NR2F1 è stato eliminato da CRISPR-Cas9. Il sequenziamento dell’RNA ha rivelato che il trattamento con agonisti induce cambiamenti trascrizionali associati all’inibizione della progressione del ciclo cellulare e alla segnalazione di mTOR, alla soppressione delle metastasi e all’induzione di un programma di lignaggio della cresta neurale. Nei topi, il trattamento con agonisti ha determinato l’inibizione delle metastasi polmonari HNSCC, anche dopo l’interruzione del trattamento, in cui le cellule tumorali disseminate hanno mostrato un NR2F1hi /p27 hi /Ki-67 lo /p-S6 lo fenotipo ed è rimasto in uno stato dormiente di una singola cellula. Il nostro lavoro fornisce una prova di principio a sostegno dell’uso di agonisti NR2F1 per indurre la dormienza come strategia terapeutica per prevenire le metastasi“.
“Nel complesso, il nostro studio rivela una strategia basata su meccanismi e progettata razionalmente per sfruttare la dormienza attivata da NR2F1 come opzione terapeutica per prevenire la ricaduta metastatica“, afferma Aguirre-Ghiso.
