I ricercatori hanno scoperto che un ingrediente della colla, il PVA, può rendere i trattamenti contro il cancro più sicuri ed efficaci.
Se combinato con uno speciale composto di boro, aiuta a colpire i tumori in modo più preciso e protegge le cellule sane. Questa scoperta potrebbe migliorare una radioterapia unica chiamata BNCT.
Migliorare il trattamento del cancro alla testa e al collo
Il trattamento dei tumori avanzati e difficili da gestire della testa e del collo potrebbe diventare più efficace con l’aiuto dell’alcol polivinilico (PVA), un composto comunemente presente nella colla per bambini. I ricercatori hanno scoperto che la combinazione di PVA con D-BPA, un composto contenente boro, ha migliorato significativamente le prestazioni di un tipo specializzato di radioterapia contro il cancro. Questa combinazione ha reso il farmaco più mirato alle cellule tumorali e ne ha aumentato la ritenzione, riducendo l’esposizione alle radiazioni dei tessuti sani.
Nel 2020, il Giappone è diventato il primo paese ad approvare la terapia di cattura dei neutroni del boro (BNCT), una forma precisa di radioterapia per il cancro. In questo trattamento, i pazienti ricevono un farmaco contenente boro che si raccoglie selettivamente nelle cellule tumorali. Vengono quindi esposti a neutroni a bassa energia, che interagiscono con il boro per distruggere le cellule tumorali lasciando intatte quelle sane.
Il vantaggio della BNCT è che colpisce solo le cellule contenenti boro, il che significa che il danno alle cellule sane è minore rispetto a molti altri trattamenti. Si è anche scoperto che è efficace contro alcuni tumori più difficili e ricorrenti. Tuttavia, poiché i neutroni a bassa energia sono piuttosto deboli, il loro uso è limitato a determinate aree del corpo. Attualmente, sono approvati per i tumori della testa e del collo, che sono più vicini alla superficie. La loro efficacia dipende anche dal livello e dalla ritenzione di boro nelle cellule tumorali per la durata del trattamento.
Svolta con PVA e D-BPA
In una ricerca recentemente pubblicata, lo studente di ricerca speciale Kakeru Konarita e il Professore associato Takahiro Nomoto dell’Università di Tokyo hanno scoperto che l’aggiunta di PVA al composto contenente boro ne ha migliorato notevolmente sia l’accumulo che la ritenzione nelle cellule tumorali.
“Abbiamo scoperto che il PVA, utilizzato nella colla liquida, migliora notevolmente l’efficacia di un composto chiamato D-BPA, che fino ad ora era stato rimosso dagli ingredienti dei farmaci perché ritenuto inutile“, ha spiegato Nomoto.
“Né il PVA né il D-BPA mostrano attività farmacologica quando somministrati da soli. Tuttavia, la combinazione di questi composti ha portato a un accumulo tumorale notevolmente elevato, a una ritenzione prolungata e a una potente efficacia terapeutica, anche se confrontati con un farmaco usato clinicamente”.
Sfruttare il potenziale del D-BPA
Attualmente, la sostanza chimica L-BPA è l’unico composto di boro approvato per la BNCT. Si accumula bene all’interno delle cellule cancerose, ma, a seconda della posizione del cancro, può anche entrare in alcune cellule sane. Ciò lo rende inadatto al trattamento di alcuni tumori. Il D-BPA è l’enantiomero del L-BPA, il che significa che la sua struttura molecolare è l’immagine speculare del L-BPA ma è altrimenti chimicamente identico. Il D-BPA ha attirato i ricercatori perché sembra essere più selettivo delle cellule cancerose. Tuttavia, da solo non si accumula, motivo per cui è stato considerato inutile.
Il team aveva precedentemente scoperto che la miscelazione di PVA con L-BPA ne migliorava l’efficacia. In questa ultima ricerca, i ricercatori hanno combinato PVA con D-BPA e sono rimasti sorpresi nel vedere livelli ancora più elevati di accumulo di boro e una ritenzione più prolungata.
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Immagine:Fig. 1. Strutture chimiche e afflusso ed efflusso di L-/D-BPA. (A) Struttura chimica di L-BPA. (B) Strutture chimiche di PVA e PVA-L-BPA. (C–D) Strutture chimiche di (C) D-BPA e (D) PVA-D-BPA. (E) Illustrazione schematica dell’internalizzazione cellulare e dell’efflusso di L-/D-BPA. LAT1 ha un meccanismo antiporto. L-BPA con un’elevata concentrazione extracellulare mostra un assorbimento efficiente essendo scambiato con substrati intracellulari tra cui la glutammina. Nel frattempo, una bassa concentrazione extracellulare di L-BPA causa l’efflusso immediato di L-BPA intracellulare tramite lo scambio con substrati extracellulari tra cui la tirosina.Tuttavia, a differenza di L-BPA, la bassa efficienza di trasporto di D-BPA ritarda in modo critico il trasporto sfavorevole attraverso LAT1, consentendo una notevole ritenzione intracellulare.Spiegano gli autori:
“Tuttavia, non è sempre facile trattare tutti i tumori con L-BPA a causa del breve tempo di ritenzione nel tumore e della selettività dipendente dal sito. Per quanto riguarda il breve tempo di ritenzione, mentre i neutroni termici vengono irradiati per 30-60 minuti, l’L-BPA intratumorale viene gradualmente eliminato durante questo periodo, a volte compromettendo gli effetti terapeutici del BNCT. Il meccanismo antiporto di LAT1 è coinvolto in questa eliminazione sfavorevole. Quando LAT1 importa L-BPA nel citosol, esporta un substrato intracellulare come la glutammina. Allo stesso modo, quando la concentrazione extracellulare di L-BPA diminuisce, L-BPA nel citosol viene scambiato con un amminoacido extracellulare tra cui la tirosina, con conseguente efflusso sfavorevole di L-BPA. Per affrontare questo problema, abbiamo sviluppato una tecnica semplice utilizzando poli(vinil alcol) (PVA). L-BPA può anche accumularsi nei tessuti normali circostanti. Anche se i neutroni termici sono diretti al tumore bersaglio, i neutroni termici vengono dispersi nel corpo come descritto sopra e la reazione nucleare si verifica in una certa misura nei tessuti normali circostanti, causando danni da radiazioni sfavorevoli. Nella BNCT clinica, la dose di neutroni termici al tumore bersaglio viene determinata in modo che la dose di radiazioni prodotta dalla reazione nucleare del boro nel tessuto normale adiacente non superi la sua soglia accettabileCiò significa che la concentrazione di boro nel tessuto normale adiacente determina la dose massima di neutroni termici e il rapporto di concentrazione di boro più elevato del tumore rispetto al tessuto normale (rapporto T/. N) porta a un effetto BNCT più aumentato sul tumore. Tuttavia, studi precedenti hanno riportato che D-BPA non poteva accumularsi sufficientemente all’interno dei tumori, probabilmente perché D-BPA ha un’efficienza di trasporto tramite LAT1 inferiore rispetto a L-BPA. Quindi, D-BPA è stato considerato inadatto per l’uso pratico.
Semplificare ed espandere le terapie contro il cancro
“Ci sono molte richieste nello sviluppo di farmaci per il trattamento del cancro e molta ricerca e sviluppo recenti si sono concentrati su combinazioni complesse di molecole costose”, ha detto Nomoto. “Tuttavia, siamo preoccupati che tali metodi, quando messi in pratica, saranno così costosi che solo un numero limitato di pazienti ne trarrà beneficio. In questo studio, abbiamo mirato a sviluppare un farmaco con una struttura semplice e un’elevata funzionalità a un costo basso”.
Ora il team sta promuovendo una collaborazione congiunta tra industria e mondo accademico per promuovere questa ricerca e sperare di applicare questo risultato al trattamento di altri tumori difficili.
Immagine Credit Public Domain.
