(Cancro Immagine Credit Public Domain).
Un metodo di screening sviluppato dai ricercatori del MIT mira al perossido di idrogeno nella ricerca di nuove terapie contro il cancro.
Gli ingegneri chimici del MIT hanno sviluppato un modo per esaminare rapidamente i composti per determinarne il potenziale terapeutico per alcuni tipi di cancro. Con un sensore geneticamente modificato e una tecnologia ad alto rendimento, il loro metodo sonda i cambiamenti nelle concentrazioni cellulari di perossido di idrogeno (H 2 O 2 ), una molecola specializzata nota come ossidante.
“I percorsi regolatori di alcuni tumori dipendono da livelli elevati di H2O2 ” , afferma Hadley Sikes, Professore associato e Professore di sviluppo professionale all’ Esther e Harold E. Edgerton presso il Dipartimento di ingegneria chimica. “Ma ulteriori aumenti delle concentrazioni di questo ossidante possono portare alla morte cellulare programmata”. Negli schermi di 600 composti di piccole molecole, i ricercatori sono stati in grado di identificare quelli che hanno potenziato selettivamente l’H2O2.
Didascalia: Immagine al microscopio a fluorescenza di un campione di tumore in cui sono stati scoperti livelli elevati di perossido di idrogeno. Illustrazione dei ricercatori / MIT
Altri sforzi di ricerca hanno utilizzato sonde che rispondono indiscriminatamente a diversi tipi di ossidanti, rendendo difficile determinare con precisione quali composti hanno il maggiore impatto su queste molecole specializzate. Lo schermo del MIT è il primo a concentrarsi su un singolo ossidante. Ciò ha consentito al team di caratterizzare le risposte cellulari a potenziali farmaci e di dimostrare che alcuni di questi composti attivavano la tossicità mediata da H2O2 in linee cellulari di cancro.
La loro ricerca appare in Cell Chemical Biology. Yining Hao SM ’18 e Troy F. Langford sono i primi coautori. Gli altri contributori sono Sun Jin Moon, uno studente laureato in ingegneria chimica, Kristen A. Eller, che ha lavorato al progetto mentre era studente universitario e Sikes.
“Il nostro lavoro aiuta a spianare la strada a chemioterapici altamente mirati a base di ossidanti”, afferma Hao, che sta completando il suo dottorato in ingegneria chimica. “Questi studi ci portano nella giusta direzione per utilizzare efficacemente i farmaci per trattare diversi pazienti: l’idea alla base della medicina personalizzata”, aggiunge Langford, ora associato di biotecnologia per Cowen, Inc.
Morte cellulare programmata
Il perossido di idrogeno appartiene a una famiglia di molecole chiamate specie reattive dell’ossigeno (ROS), che sono coinvolte nel metabolismo dell’ossigeno. “Sono conosciute come molecole ‘Jekyll-and-Hyde’ “, dice Sikes. “Fanno parte di tutte le cose di cui abbiamo bisogno per vivere – prendere ossigeno dall’aria, generare energia per le cellule, ma concentrazioni incontrollate di ROS per troppo tempo possono avere effetti negativi, come interferire con le vie di segnalazione all’interno delle cellule”.
Quando le mutazioni genetiche danno il via ai tumori, a volte gli ossidanti come il perossido di idrogeno aumentano drasticamente, mettendo fuori gioco le funzioni cellulari. Man mano che i livelli di perossido di idrogeno aumentano, le cellule tumorali rilasciano antiossidanti per tenerle sotto controllo. È un equilibrio metabolico difficile da mantenere, ed è questa debolezza che i ricercatori sperano di sfruttare mentre cercano nuove terapie contro il cancro.
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“L’idea è che, se aumentiamo selettivamente il perossido di idrogeno, queste cellule cancerose stressate moriranno per prime”, afferma Hao. “Stiamo cercando vulnerabilità molecolari che avranno un impatto maggiore sul cancro rispetto ai tessuti sani che lo circondano”, aggiunge Sikes.
Sono emersi farmaci per l’arsenale antitumorale che mirano ad agire su questi meccanismi di perossido di idrogeno, sia elevando direttamente i livelli cellulari dell’ossidante, sia minando i sistemi antiossidanti. Senza un metodo infallibile per rilevare il perossido di idrogeno nelle cellule tumorali prima e dopo il trattamento farmacologico, le terapie di precisione rimangono fuori portata.
Il biosensore Langford e Sikes ideato nel 2018 ha affrontato questo problema. Utilizza un enzima chiamato perossiredossina-2, che può registrare cambiamenti nei livelli di perossido di idrogeno. Langford ha progettato il sensore in modo che, quando reagisce con il perossido di idrogeno, diventi fluorescente.
“Volevamo utilizzare questo sensore in modo pratico e abbiamo pensato: ‘Quale modo migliore per farlo di uno schermo ad alta produttività, utilizzando un elenco di composti antitumorali proprio accanto al Koch Institute for Integrative Cancer Research? ‘”, dice Langford. “Abbiamo preso queste piccole molecole dalla loro collezione e le abbiamo aggiunte sistematicamente alle cellule cancerose che contenevano il nostro sensore”.
Sikes ha preso la decisione deliberata di utilizzarere composti che erano “già stati approvati dalla FDA e sicuri per l’uomo”, compresi alcuni che erano stati precedentemente studiati come farmaci antitumorali. La domanda era quale di questi composti potesse essere efficace nell’elevare le concentrazioni di perossido di idrogeno nelle linee cellulari tumorali umane che il team aveva assemblato. Mentre controllavano i loro schermi, i ricercatori hanno cercato la fluorescenza rossa della sonda che segnalava un aumento dei livelli di perossido di idrogeno dopo che i farmaci hanno interagito con le cellule. C’erano davvero tali successi, ma nell’analisi dei dati, Hao ha scoperto che “molti di questi segnali erano stranamente alti, al di fuori della portata del sensore”.
I ricercatori hanno eseguito un secondo round, per assicurarsi che i segnali riflettessero effettivamente i cambiamenti del livello di perossido di idrogeno. Dopo aver esaminato l’elenco di farmaci candidati, i ricercatori non solo hanno individuato i composti che modulano il perossido di idrogeno in specifiche cellule cancerose, ma hanno anche collegato alcuni di quei composti alla morte delle cellule.
Ci sono state sorprese. Un farmaco, SMER3, un antimicotico, ha aumentato i livelli di perossido di idrogeno. “Questo è stato il più emozionante che abbiamo incontrato”, afferma Sikes. “Uccide il lievito e si è rivelato efficace nell’uccidere un sottogruppo di tumori”.
Il loro lavoro ha già catalizzato nuove imprese. Sikes sta collaborando con un medico di Boston specializzato in tumori noti per essere vulnerabili ai difetti dei ROS, come il cancro del colon. Come parte della sua tesi, Langford ha testato SMER3 sulle cellule del cancro del colon. “Uccide alcune linee cellulari in modo molto efficiente”, afferma Hao, “e vorremmo capirlo meglio, per sapere se è sicuro e quali percorsi cellulari prende di mira esattamente”.
“I prossimi passi prevedono il passaggio a modelli animali portatori di tumori derivati dai pazienti”, afferma Sikes, “e infine alle popolazioni di pazienti”.
Oltre al perossido di idrogeno, Sikes prevede di indagare altre molecole che svolgono funzioni critiche nelle cellule e che potrebbero anche fungere da potenti bersagli antitumorali. “Esistono specie reattive di azoto che sono probabilmente ugualmente importanti e degne di esplorazione“.
Scritto da Leda Zimmerman
