Cancro: il “grasso cattivo” inibisce le cellule T killer

(Cancro-Immagine Credit Public Domain).

Affinché il cancro possa crescere e diffondersi, deve eludere il rilevamento da parte delle nostre cellule immunitarie, in particolare le cellule T “killer” specializzate. I ricercatori del Salk Institute, guidati dalla Prof.ssa Susan Kaech, hanno scoperto che l’ambiente all’interno dei tumori (il microambiente tumorale) contiene un’abbondanza di molecole di grasso ossidato, che, se ingerite dalle cellule T killer, sopprime la loro capacità di uccidere le cellule tumorali. In un circolo vizioso, quelle cellule T, bisognose di energia, aumentano il livello di un trasportatore di grasso cellulare, CD36, che purtroppo le satura di grasso ancora più ossidato e ne limita ulteriormente le funzioni antitumorali.

La scoperta, pubblicata online su Immunity il 7 giugno 2021, suggerisce nuovi percorsi per salvaguardare la capacità del sistema immunitario di combattere il cancro riducendo il danno ossidativo dei lipidi nelle cellule T killer. L’identificazione di fattori come questi che causano la soppressione immunitaria nel microambiente tumorale può portare allo sviluppo di nuove immunoterapie per il cancro.

“Sappiamo che i tumori sono un ambiente metabolicamente ostile per le cellule sane, ma chiarire quali processi metabolici sono alterati e come questo sopprime la funzione delle cellule immunitarie è un’area importante della ricerca sul cancro che sta guadagnando molta attenzione”, afferma Kaech, autore senior e Direttore del Centro NOMIS del Salk per l’immunobiologia e la patogenesi microbica. “I nostri risultati hanno scoperto una nuova modalità di immunosoppressione nei tumori che comporta l’importazione di grassi ossidati (lipidi AKA) nelle cellule T tramite il trasportatore di grasso cellulare CD36, che compromette le loro funzioni antitumorali a livello locale“.

Il fiorente campo dell’immunometabolismo del cancro studia come il metabolismo delle cellule immunitarie viene riprogrammato all’interno dei tumori e guidato da alterazioni nella disponibilità di nutrienti. Sebbene gli scienziati sappiano che i tumori accumulano grassi e che tale accumulo è associato a disfunzioni immunitarie, i dettagli della relazione non sono stati chiariti.

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Lavorando con il laboratorio di Joseph Witztum presso la UC San Diego e Antonio Pinto nella struttura Salk Mass Spectrometry Core, il team ha stabilito che i tumori contengono quantità elevate di diverse classi di lipidi e in particolare lipidi ossidati, che si trovano generalmente nelle lipoproteine ​​​​a bassa densità (LDL), comunemente considerate grasso “cattivo”. I ricercatori hanno quindi osservato come le cellule T killer rispondono alle LDL ossidate nei tumori e hanno scoperto che le cellule T killer si sono adattate al microambiente tumorale aumentando CD36 sulla loro superficie e ingerendo un’abbondanza di lipidi ossidati. Lavorando con il laboratorio di Brinda Emu all’Università di Yale, i ricercatori hanno scoperto che questo processo è servito da catalizzatore per guidare quantità ancora maggiori di ossidazione dei lipidi all’interno delle cellule T killer e alla fine ha represso le loro difese.

Successivamente, il team ha impiegato vari metodi per studiare come CD36 altera la funzione delle cellule T killer. Ha creato modelli murini privi di CD36 sulle cellule T e ha usato anticorpi per bloccare CD36. I ricercatori hanno confermato che CD36 ha promosso la disfunzione delle cellule T nei tumori aumentando l’importazione di lipidi ossidati, che ha causato una maggiore ossidazione e danno dei lipidi all’interno delle cellule T e ha innescato l’attivazione di una proteina di risposta allo stress, p38.

“Abbiamo scoperto che quando le cellule T vengono “stressate” dai lipidi ossidati, interrompono le loro funzioni antitumorali“, afferma Shihao Xu, un borsista post-dottorato del Salk e primo autore dello studio.

Il team ha anche scoperto nuove opportunità terapeutiche per ridurre l’ossidazione dei lipidi e ripristinare la funzione delle cellule T killer nei tumori attraverso l’immunoterapia, bloccando CD36 con una terapia anticorpale o sovraesprimendo la glutatione perossidasi 4 (GPX4, una molecola chiave che rimuove i lipidi ossidati nelle cellule).

È importante sottolineare che l’ossidazione dei lipidi non avviene solo nelle cellule T; accade anche nelle cellule tumorali e una quantità eccessiva può causare la morte cellulare. In effetti, c’è molta eccitazione nella ricerca sul cancro per aumentare l’ossidazione dei lipidi nelle cellule tumorali a un livello letale, ma Kaech e il suo team esprimono la necessità di cautela. “Ora che abbiamo scoperto questa vulnerabilità delle cellule T allo stress da ossidazione dei lipidi, potremmo aver bisogno di trovare approcci più selettivi per indurre l’ossidazione dei lipidi nelle cellule tumorali, ma non nelle cellule T“, afferma Kaech, che detiene la cattedra NOMIS presso il Salk. 

Fonte:Cell