(Cancro-Immagine Credit Public Domain).
Uno studio pubblicato nel numero del 10 giugno 2021 di Cell descrive un nuovo straordinario meccanismo attraverso il quale il sistema immunitario del corpo può eliminare le cellule cancerose senza danneggiare le cellule sane. I risultati hanno il potenziale per sviluppare farmaci di prim’ordine progettati per essere selettivi per le cellule tumorali e non tossici per cellule e tessuti normali. In caso di successo, questa scoperta potrebbe migliorare la pratica della medicina di precisione garantendo che il farmaco giusto venga somministrato alla giusta dose al momento giusto.
Il nostro sistema immunitario svolge un ruolo fondamentale nella nostra capacità di combattere le malattie mantenendoci in salute. Ad esempio, il sistema immunitario ha la capacità di riconoscere e attaccare un’ampia gamma di agenti patogeni infettivi, inclusi batteri, funghi e protozoi. I ricercatori del Medicine Comprehensive Cancer Center dell’Università di Chicago erano interessati a scoprire se e come il sistema immunitario può fornire una risposta simile contro il cancro.
Una tale scoperta potrebbe rivelare il punto debole del cancro o tallone d’Achille e consentire lo sviluppo di nuovi trattamenti più efficaci con meno effetti collaterali indesiderati.
I neutrofili polimorfonucleati (PMN), un tipo di globuli bianchi, forniscono un forte indizio. I PMN rispondono ai segnali chimici emessi dal sistema immunitario e migrano in diversi siti del corpo dove sono necessari. Tuttavia, l’esatto meccanismo con cui causano la morte delle cellule tumorali non è completamente compreso. Attraverso questo nuovo studio, il team della UChicago ha identificato l’elastasi neutrofila (ELANE) come una delle principali proteine antitumorali rilasciate dai neutrofili umani che attiva i percorsi di morte cellulare specificamente nelle cellule tumorali. ELANE provoca la morte delle cellule tumorali sia nei tumori che nei luoghi distanti in cui si sono diffusi, risparmiando le cellule sane vicine.
“Facendo un passo indietro, quello in cui penso che ci siamo imbattuti è la prima risposta del nostro corpo alle cellule mutate“, ha detto Lev Becker, Ph.D., autore principale dell’articolo e Professore associato presso il Ben May Department for Cancer Research della UChicago. “Le cellule cambiano costantemente e le mutazioni si accumulano. Alcune persone sviluppano il cancro, altre no. Il percorso che abbiamo scoperto potrebbe aiutare a spiegare i meccanismi primordiali del nostro sistema immunitario per eliminare quelle cellule mutate“.
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Utilizzando modelli umani e murini, Becker e colleghi hanno osservato che la proteina antitumorale ELANE avvia un complesso programma di uccisione del cancro che sopprime i percorsi di sopravvivenza cellulare, induce danni al DNA, eleva la produzione di specie reattive dell’ossigeno mitocondriale e alla fine attiva la morte cellulare programmata, nota come apoptosi. Questa catena di eventi è innescata dai neutrofili polimorfonucleati (PMN) che secernono un enzima chiamato elastasi, che scompone le proteine in molecole più piccole. Di conseguenza, questo processo libera il dominio della morte CD95, un sistema responsabile di mantenere in equilibrio il sistema immunitario controllando quali cellule subiscono l’apoptosi. Il dominio di morte CD95 attivato interagisce quindi con l’istone H1, che è elevato nelle cellule tumorali per mantenere la loro stabilità genomica.
ELANE ha costantemente attivato questo programma in molti tipi di linee cellulari cancerose, ma non in tutte le cellule non cancerose testate. Secondo i ricercatori, la specificità di ELANE per il cancro rispetto alle cellule non cancerose può limitare la potenziale tossicità, una possibilità che è rafforzata dalla mancanza di effetti collaterali osservata nei topi privi di tumore a cui è stato iniettato ELANE. Questa uccisione selettiva preserva anche le cellule immunitarie, consentendo loro di sfruttare gli antigeni liberati e generare una risposta immunitaria potenziata che si estende ai siti in cui si è diffuso il cancro.
Poiché può uccidere un’ampia gamma di cellule tumorali, il trattamento può essere in grado di funzionare qualunque sia la composizione genetica del cancro. I ricercatori hanno dimostrato l’efficacia di ELANE su nove tipi di cancro geneticamente diversi, compresi i tumori difficili da trattare come il cancro al seno triplo negativo, il melanoma e il cancro ai polmoni.
Oltre alle scoperte sopra descritte, i ricercatori hanno riferito di aver scoperto differenze tra neutrofili umani e di topo nel rilascio di ELANE attivo e hanno dimostrato che l’elastasi pancreatica suina (PPE), una proteina simile a ELANE che è meno sensibile agli inibitori tumorali, induce un migliore risposta terapeutica.
I ricercatori hanno affermato che sono necessari studi futuri per apprendere come massimizzare gli effetti terapeutici di ELANA/PPE, sia come terapia singola che in combinazione con altri trattamenti contro il cancro. “La scoperta degli effetti terapeutici di ELANA/PPE è uno di quei risultati che se avessimo seguito il percorso tradizionale di iniziare la sperimentazione nei topi non l’avremmo mai trovata”, ha detto Becker. “In questo caso, abbiamo iniziato con le osservazioni dei pazienti, le abbiamo riportate in laboratorio per studiarle ulteriormente sui topi e speriamo di poterle riportare sugli esseri umani come un nuovo trattamento per il cancro“.
L’approccio unico al trattamento del cancro può essere tradotto in applicazioni nel mondo reale. Onchilles Pharma, di cui Becker è fondatore e Direttore scientifico, ha recentemente ricevuto il sostegno finanziario di serie A dagli investitori per far avanzare il primo candidato farmaco sulla base del suo lavoro negli studi preclinici.
Fonte:Cell
