Cancro-Immagine Credit Public Domain-
Anche se hanno rivoluzionato il trattamento del cancro, i farmaci noti come inibitori del checkpoint immunitario possono produrre una serie di effetti collaterali avversi correlati al sistema immunitario. In un nuovo studio, gli scienziati del Dana-Farber Cancer Institute identificano, per la prima volta, variazioni genetiche ereditarie che mettono i pazienti ad alto rischio di queste complicanze.
La scoperta, riportata oggi online sulla rivista Nature Medicine, è stata effettuata con un modello matematico che ha permesso ai ricercatori di fare uno straordinario salto analitico: utilizzando i dati sulle mutazioni correlate al cancro nel tessuto tumorale, i ricercatori sono stati in grado di dedurre le caratteristiche dell’eredità genetica dei pazienti . Hanno scoperto che i pazienti con specifiche varianti della linea germinale – alterazioni ereditarie comuni nei geni – avevano una maggiore probabilità di sviluppare effetti collaterali di tipo autoimmune dal trattamento con inibitori del checkpoint.
Identificando tali pazienti prima del trattamento, utilizzando il modello e la tecnologia di profilazione del tumore già disponibile in molti centri oncologici statunitensi, i medici potrebbero essere in grado di modificare la terapia per ridurre al minimo gli effetti collaterali.
“Gli inibitori del checkpoint immunitario sono notevolmente efficaci in una varietà di tipi di cancro, ma i pazienti spesso sperimentano tossicità immuno-correlate, alcune delle quali possono essere piuttosto gravi”, afferma il co-autore senior Alexander Gusev, Ph.D., di Dana-Farber, il Broad Institute del MIT e di Harvard e il Brigham and Women’s Hospital. “Gli sforzi per identificare i pazienti ad alto rischio di tossicità si sono concentrati in gran parte sugli aspetti genetici del tessuto tumorale. La nostra ipotesi in questo studio era che la genetica germinale del paziente influenzasse il rischio di sviluppare queste tossicità”.
Circa il 20% dei pazienti trattati con inibitori del checkpoint sviluppa effetti collaterali da moderati a gravi, una cifra che è coerente con tutti i tipi di cancro per i quali i farmaci sono approvati. Gli effetti collaterali rispecchiano quelli associati alle malattie autoimmuni: problemi della pelle, affaticamento, dolori articolari, febbre ricorrente, colite e, nei casi più gravi, miocardite, infiammazione del muscolo cardiaco.
Questi sintomi sono il risultato di un attacco del sistema immunitario troppo aggressivo. Gli inibitori del checkpoint agiscono abbassando le barriere a un attacco del sistema immunitario contro le cellule tumorali, ma poiché le cellule normali dispiegano alcune delle stesse barriere, anche loro possono essere prese di mira.
Per vedere se il DNA germinale dei pazienti, il materiale genetico all’interno delle loro cellule, contiene indizi sulla loro suscettibilità a tali eventi, i ricercatori hanno condotto uno studio di associazione su tutto il genoma (GWAS) su 1.715 pazienti trattati con inibitori del checkpoint in 12 tipi di cancro. I GWAS analizzano il genoma per vedere se le sezioni che spesso variano da persona a persona sono associate a una particolare malattia.
Normalmente, ciò comporta una tecnologia che legge ogni lettera del DNA, in ordine, nelle cellule normali di un paziente (spesso cellule del sangue). Per il nuovo studio, tuttavia, Gusev e i suoi colleghi hanno escogitato un modo per eseguire uno studio GWAS con dati già disponibili da un’analisi genomica del tessuto tumorale dei pazienti.
Nell’ambito del programma Profile presso Dana-Farber, il tessuto tumorale dei 1.715 pazienti dello studio era stato sottoposto a scansione alla ricerca di mutazioni in circa 500 geni collegati al cancro. Sebbene ciò abbia aiutato a identificare le vulnerabilità genetiche all’interno di questi tumori, non ha esaurito i dati genomici raccolti per ciascuno di essi. Gusev ha creato un modello matematico che utilizza i dati grezzi di Profile per generare letture dei genomi dei pazienti e per identificare eventuali variazioni al loro interno.
“Siamo passati da 500 geni mirati nel tumore a variazioni comuni in tutto il genoma in questo gruppo di pazienti“, osserva Gusev.
Con i dati genomici in mano, i ricercatori hanno analizzato le cartelle cliniche dei pazienti per vedere se coloro che hanno sperimentato effetti collaterali da moderati a gravi dagli inibitori del checkpoint presentassero variazioni genomiche comuni. Hanno trovato una connessione con tre di queste variazioni, la più importante delle quali era vicina al gene IL7. Hanno quindi confermato questi risultati in un gruppo di 196 pazienti trattati presso il Massachusetts General Hospital e in 2.275 pazienti che hanno preso parte a studi clinici sull’inibitore del checkpoint Atezolizumab.
“Nella nostra coorte iniziale di pazienti, abbiamo scoperto che il tasso di tossicità correlato agli inibitori del checkpoint era tre volte superiore nei pazienti che avevano un’alterazione genomica vicino a IL7“, afferma il co-autore senior dello studio Toni Choueiri, MD, di Dana-Farber. “Negli altri due gruppi di pazienti, il tasso di tossicità era cinque volte superiore nel gruppo IL7“.
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“Il gene IL7 è noto per aiutare a stabilizzare i linfociti [globuli bianchi che aiutano a combattere le malattie]“, osserva Matthew Freedman, MD, di Dana-Farber, anche co-autore senior dello studio. I ricercatori hanno scoperto che i pazienti che ospitavano la variante della linea germinale IL7 avevano una maggiore stabilità dei linfociti durante e dopo il trattamento con inibitori del checkpoint e che questa stabilità era collegata a un rischio più elevato di eventi avversi e a una migliore sopravvivenza.
“Ha senso biologico che linfociti stabili e vigorosi possano essere responsabili sia di effetti collaterali di tipo autoimmune sia di un attacco più feroce ai tumori, prolungando la sopravvivenza del paziente”, affermano i ricercatori.
Lo studio fornisce la prima prova che le variazioni genetiche ereditarie possono essere un marker per una maggiore suscettibilità agli effetti collaterali immuno-correlati dalla terapia con inibitori del checkpoint. “La scoperta può in definitiva aiutare gli oncologi a personalizzare ulteriormente il trattamento per i pazienti: quelli che potrebbero manifestare effetti collaterali pesanti possono essere raccomandati per cicli di trattamento meno intensi o più brevi, mentre quelli a basso rischio di tossicità possono beneficiare di dosi più elevate o di un trattamento più aggressivo”, il dicono gli autori dello studio.
Fonte:Nature
