(Cancro-Immagine Credit Public Domain).
Uno studio del Ludwig Cancer Research ha scoperto che indurre eventi di instabilità cromosomica casuale (CIN) nei topi per appena una settimana è sufficiente per innescare modelli cromosomici dannosi nelle cellule che stimolano la formazione di tumori.
“Mostriamo che non sono necessari errori cromosomici cronici e permanenti per produrre tumorigenesi con una frequenza abbastanza rispettabile”, ha affermato Don Cleveland, membro del Ludwig Institute for Cancer Research, San Diego, che ha guidato lo studio con Floris Foijer dell’Università di Groningen, nei Paesi Bassi. “Un’esposizione transitoria sarebbe probabilmente sufficiente per guidare un aumento molto sostanziale della tumorigenesi”.
La scoperta, dettagliata questa settimana sulla rivista Genes & Development, conferma un’ipotesi vecchia di quasi 120 anni del biologo tedesco Theodor Boveri secondo cui l’aneuploidia, un numero anomalo di cromosomi e la tumorigenesi sono collegate.
“Boveri ha ipotizzato che ci sarebbero state specifiche combinazioni di guadagni e perdite di cromosomi che potrebbero portare al cancro. Ora lo abbiamo testato e abbiamo dimostrato che non solo aveva ragione, ma che anche una breve esplosione di instabilità cromosomica è sufficiente per indurre questi combinazioni”, ha detto Ofer Shoshani, ricercatore post-dottorato nel laboratorio di Cleveland e primo autore dello studio.
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Nello studio, Shoshani e i suoi colleghi hanno sovraespresso il gene polo-like chinasi 4 (Plk4) nei topi. Plk4 è un regolatore principale che controlla il numero di centrosomi presenti all’interno di una cellula. I centrosomi svolgono un ruolo importante nella divisione cellulare aiutando a separare i cromosomi replicati in due cellule figlie. Normalmente, due centrosomi sono presenti all’interno di una cellula durante la divisione, uno per ogni polo della cellula.
“Tuttavia, quando sovraesprimi Plk4, ne hai più di due, e questo porta alla segregazione dei cromosomi, per cui i cromosomi non vengono estratti correttamente e le cellule figlie ereditano un numero disuguale di cromosomi“, ha spiegato Shoshani.
Gli scienziati hanno sovraespresso Plk4 nei topi per una settimana, due settimane o quattro settimane e hanno scoperto che una settimana era sufficiente per causare la formazione di linfomi a cellule T aggressivi. Il sequenziamento dell’intero genoma dei tumori del topo ha rivelato un’aumentata ricorrenza di un particolare pattern cromosomico all’inizio del processo di formazione del tumore. Questo “profilo aneuploide” ha coinvolto triple occorrenze dei cromosomi 4, 5, 14 e 15 (le cellule normalmente contengono solo due copie di ciascun cromosoma).
Gli scienziati sanno da tempo che alcuni tipi di cancro sono associati a specifici guadagni cromosomici, ad esempio, il cancro al seno spesso comporta un guadagno del cromosoma 1. “Ciò che il nostro lavoro mostra potenzialmente è che quando induci un impulso transitorio di instabilità cromosomica, acceleri la formazione di un profilo di aneuploidia così ricorrente“, ha detto Shoshani. “Identifichiamo il profilo che si origina molto presto nella formazione del cancro, in corrispondenza o molto vicino alla formazione della cellula che genera il tumore“.
Inoltre, i ricercatori hanno scoperto che eventi CIN transitori possono guidare la tumorigenesi indipendentemente dal fatto che p53, uno dei principali geni oncosoppressori e il gene più comunemente mutato nel cancro umano, sia inattivato. “Questo ti dice che le CIN transitorie miglioreranno la tumorigenesi indipendentemente dal fatto che tu abbia altri problemi genetici che potrebbero predisporre al cancro”, ha detto Cleveland.
I risultati potrebbero essere particolarmente rilevanti per i malati di cancro sottoposti a terapia antitumorale, in particolare quelli trattati con agenti chemioterapici noti come aneugeni, che agiscono guidando l’instabilità cromosomica e l’aneuploidia.
“Il nostro lavoro suggerisce che i malati di cancro sottoposti a terapia con farmaci aneugenici potrebbero sviluppare tumori secondari lungo la strada“, ha affermato Shoshani. “Naturalmente, questo dovrebbe essere ulteriormente studiato, sia nei pazienti umani che utilizzando modelli sperimentali in laboratorio”.
Fonte:Genes & Development
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