(Cancro-Immagine Credit Public Domain).
La ricerca del Cancer Institute presso la Japanese Foundation for Cancer Research (JFCR), pubblicata oggi sulla principale rivista scientifica internazionale Proceedings of the National Academy of Sciences, rivela che l’RNA non codificante derivato da sequenze ripetitive pericentromeriche provoca l’espressione genica infiammatoria nella senescenza e cancro.
La senescenza è uno stato di arresto del ciclo cellulare essenzialmente irreversibile, indotta da diversi fattori di stress, ad esempio invecchiamento, obesità, radiazioni e chemioterapia. Le cellule senescenti che si accumulano in vivo durante l’invecchiamento comunicano con i tessuti circostanti attraverso la produzione di proteine proinfiammatorie, chiamate fenotipo secretorio associato alla senescenza (SASP), che svolge molteplici ruoli fisiologici e patologici. Negli individui anziani, i fattori infiammatori SASP promuovono numerose malattie legate all’età, incluso il cancro. Pertanto, chiarire il meccanismo di regolazione del SASP è essenziale per lo sviluppo di nuove strategie preventive e terapeutiche contro il cancro legato all’età.
Spiegano gli autori:
“Durante il processo di invecchiamento, le cellule senescenti secernono fattori infiammatori, causando diverse patologie legate all’età. Pertanto, il controllo del fenotipo secretorio associato alla senescenza (SASP) può apportare enormi benefici alla salute umana. Sebbene il SASP sembri essere indotto dall’alterazione dell’organizzazione cromosomica, il suo meccanismo sottostante rimane poco chiaro. Qui, è stato rivelato che l’RNA non codificante (ncRNA) trascritto da elementi ripetitivi pericentromerici altera il legame al DNA del fattore di legame CCCTC, con conseguente alterazione dell’accessibilità cromosomica e l’attivazione di geni infiammatori simili a SASP. In particolare, l’ncRNA è stato trasferito nelle cellule circostanti tramite piccole vescicole extracellulari, agendo come fattore SASP tumorigenico. Il nostro studio mette in evidenza un nuovo meccanismo che regola l’interazione della cromatina e l’espressione genica infiammatoria nella senescenza e nel cancro”.
Il team di ricercatori del JFCR ha ipotizzato che un’architettura aberrante della cromatina osservata nelle cellule senescenti potrebbe essere associata al SASP e ha iniziato l’analisi dell’interazione della cromatina a livello del genoma e dell’espressione genica utilizzando tecniche di sequenziamento di nuova generazione. I ricercatori hanno rivelato che la regione contenente sequenze ripetitive pericentromeriche chiamate hSATII, che sono silenziate epigeneticamente nelle cellule normali, ha mostrato uno stato particolarmente aperto nelle cellule senescenti. Inoltre, l’espressione dell’RNA non codificante (hSATII RNA) era marcatamente sovraregolata durante la senescenza cellulare. Ulteriori analisi hanno rivelato che l’RNA hSATII sovraregolava l’espressione genica infiammatoria simile a SASP disturbando le interazioni della cromatina in alcune regioni del gene SASP attraverso la compromissione funzionale del fattore di legame CCCTC (CTCF), che è importante per il mantenimento dell’integrità genomica.
“Piccole vescicole extracellulari (EV) secrete dalle cellule cancerose e stromali contribuiscono dinamicamente all’incidenza e alla progressione del tumore in modo non autonomo nel microambiente tumorale. Curiosamente, le quantità di RNA hSATII erano più elevate nelle piccole EV derivati da cellule senescenti rispetto a in quelli derivati da cellule proliferanti. Pertanto, i nostri dati suggeriscono che l’RNA hSATII derivato da cellule stromali senescenti viene trasferito nelle cellule circostanti attraverso piccoli veicoli elettrici e funziona come fattore infiammatorio simile a SASP nel microambiente tumorale”.
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Inoltre, i ricercatori hanno scoperto che l’RNA hSATII era altamente rilevabile nelle cellule tumorali in campioni chirurgici di pazienti con carcinoma primario del colon. Sorprendentemente, la popolazione di cellule hSATII RNA-positive era significativamente più alta tra i fibroblasti cancro associati che tra i fibroblasti di tessuti normali stromali.
“Questi risultati evidenziano il nuovo ruolo dell’RNA hSATII, che supporta lo sviluppo del tumore in modo non cellulare autonomo attraverso la secrezione di fattori infiammatori simili a SASP e piccoli veicoli elettrici. Comprendere questo meccanismo molecolare può facilitare lo sviluppo di nuovi metodi preventivi e terapeutici e strategie contro le patologie legate all’età in futuro”.
Fonte:PNAS
