(Cancro della pelle-Immagine:micrografia del melanoma maligno. Campione di citologia. Macchia di campo. Credito: Nephron/Wikipeida).
Le mutazioni del gene MLL4 nelle cellule epiteliali della pelle possono inibire il ricambio cellulare sano e possono portare a tumori dei cheratinociti, che collettivamente superano tutti gli altri tumori umani. Secondo un nuovo studio della Perelman School of Medicine dell’Università della Pennsylvania, mirare a percorsi alterati dalle mutazioni MLL4 per indurre un corretto ricambio cellulare e la morte, offre un approccio per sopprimere la crescita del tumore.
Lo studio è stato pubblicato questo mese sulla rivista Science Advances.
Spiegano gli autori:
“La disregolazione epigenetica è un “marchio di garanzia” del cancro umano, con quasi la metà di tutti i tumori umani che presentano mutazioni nei regolatori epigenetici. I carcinomi a cellule squamose (SCC) si verificano su una varietà di tessuti della superficie epiteliale e ospitano i più alti tassi di mutazioni negli enzimi che modificano la cromatina tra i tumori. Il regolatore epigenetico MLL4 (KMT2D) è considerato un gene essenziale sia nell’uomo che nei topi ed è uno dei geni mutati più frequentemente in tutti i tumori umani. In particolare, le mutazioni in MLL4 sono stati associati con forme aggressive e metastatiche di SCC cutaneo (cSCC), il secondo più comune di tutti i tumori maligni umani. Il quadro emergente, sia da questo che da altri studi, suggerisce che MLL4 tipicamente accumula mutazioni con perdita di funzione che compromettono la sua capacità di sopprimere sia l’inizio che la progressione del cancro. Nonostante ciò, mentre il lavoro precedente del nostro laboratorio ha identificato un ruolo critico per MLL4 nella regolazione genica epidermica, i meccanismi alla base della soppressione del tumore mediata da MLL4 nella pelle sono praticamente sconosciuti. Data la natura pervasiva dei tumori dei cheratinociti (cioè cSCC e carcinoma basocellulare, che collettivamente superano in numero tutti gli altri tumori umani), così come le mutazioni MLL4 in questo tessuto, la comprensione dei meccanismi sottostanti in gioco offre il potenziale per identificare precedentemente sconosciuti obiettivi terapeutici“.
Il gene MLL4 è uno dei geni più comunemente mutati in tutti i tumori umani. Il lavoro precedente ha dimostrato che MLL4 è collegato alla soppressione del tumore in una varietà di tumori, ma il suo ruolo nel cancro della pelle era sconosciuto. Per scoprire come ML4 influenzi la crescita del cancro, i ricercatori hanno eliminato solo questo gene nei tessuti epiteliali dei topi e hanno scoperto che le cellule della pelle proliferavano, la pelle si ispessiva e veniva inibita una forma di normale ricambio cellulare e morte delle cellule della pelle, chiamata ferroptosi.
“Le cellule della pelle devono essere in grado di subire la morte cellulare”, ha affermato Brian Capell, MD, PhD, assistente Professore di Dermatologia e Genetica e autore principale dello studio. “Se le cellule non muoiono, si attaccano, continuano a crescere e diventano cancerose. Abbiamo visto che una perdita di MLL4 compromette la ferroptosi attivando geni che incoraggiano la crescita del tumore e contemporaneamente sopprimendo i geni che prevengono la proliferazione cancerosa“.
Per combattere lo sviluppo delle cellule cancerose in individui con mutazioni genetiche MLL4, i ricercatori ritengono che farmaci specifici che possono promuovere la ferroptosi possano essere un modo futuro per inibire la crescita del cancro e incoraggiare il ricambio cellulare sano.
Vedi anche:Cancro della pelle: gene compromette il trattamento
“La buona notizia è che attualmente sono disponibili prodotti farmaceutici che correggono e promuovono i percorsi che sono compromessi quando MLL4 è mutato“, ha affermato Capell. “Il nostro laboratorio prevede di studiare se questi farmaci che promuovono la ferroptosi possono essere efficaci per trattare i tumori della pelle come il carcinoma a cellule squamose. Un’altra potenziale strada per il trattamento consiste nel testare se questi farmaci possono essere somministrati in combinazione con altri farmaci antitumorali come le immunoterapie per migliorare le capacità di ciascuno di fermare i tumori”.
Oltre al cancro, gli scienziati della Penn ritengono che la modulazione della ferroptosi possa avere un impatto significativo anche su altri disturbi della pelle caratterizzati da un ricambio cutaneo aberrante, come la psoriasi. Secondo l’American Academy of Dermatology Association, si stima che oltre 85 milioni di americani soffrano di qualche tipo di malattia della pelle.
Fonte:Science
