(Cancro della pelle-Immagine: colorazione immunoistochimica che mostra l’espressione di PD1 sulle cellule tumorali in una biopsia cutanea di un paziente con linfoma cutaneo a cellule T. Credito: Northwestern University).
L’analisi del sequenziamento dell’intero genoma dei linfomi cutanei a cellule T ha rivelato che le delezioni del gene PD1 erano associate a prognosi peggiori, secondo un recente studio della Northwestern Medicine pubblicato su Blood.
Normalmente, PD1 codifica per un recettore che agisce come controllo sull’attività delle cellule T per prevenire l’iperattività e l’autoimmunità. Alcune immunoterapie sopprimono il recettore PD1 per liberare il sistema immunitario del corpo contro il cancro, ma questo studio dimostra che i linfomi cutanei a cellule T (CTCL) possono essere un cattivo candidato per questo tipo di immunoterapia, secondo Jaehyuk Choi, MD, Ph.D. , Ruth K. Freinkel, MD, Professore di ricerca e autore senior dello studio.
Vedi anche:Cancro della pelle: le nanoparticelle lo uccidono
“Abbiamo identificato una coorte di pazienti che hanno lo stesso aspetto di altri pazienti a livello molecolare, cellulare e hanno la stessa prognosi, ma pensiamo che dovrebbero essere trattati in modo diverso”, ha detto Choi, che è anche Professore associato di Dermatologia e Biochimica e Genetica molecolare. I CTCL sono una raccolta clinicamente eterogenea di tumori che insorgono nelle cellule T della pelle, secondo Jay Daniels, studente del sesto anno del Medical Scientist Training Program (MSTP) e co-autore dello studio.
Lo studio ha utilizzato più di 300 campioni di CTCL da una vasta gamma di pazienti, inclusi diversi sottotipi, stadi e risultati. Utilizzando un sequenziamento imparziale dell’intero genoma, i ricercatori hanno trovato 86 geni driver e, inaspettatamente, un gene aveva un’associazione molto più forte con esiti peggiori rispetto al resto: PD1.
“Pensavamo che ogni gene sarebbe stato sottilmente un driver di malattia, fenotipo, quindi siamo rimasti scioccati quando un gene sembrava spiegare la differenza tra cancro molto aggressivo e meno aggressivo”, ha detto Choi.
Sebbene l’esatto meccanismo richieda ulteriori studi, Choi ha affermato che questo fenomeno aveva senso: in altri tumori, la soppressione di PD1 aiuta a reclutare più cellule T per combattere il cancro. Ma quando il cancro della pelle deriva dalle cellule T, come nel caso del CTCL, interrompere un controllo vitale sul reclutamento delle cellule T e può alimentare ulteriormente il cancro. Questi risultati sono concordanti con la ricerca precedente sulle immunoterapie PD1 e CTCL: mentre la maggior parte dei pazienti risponde bene all’immunoterapia con blocco PD1, alcuni pazienti peggiorano. Inoltre, ci sono casi clinici di pazienti che hanno ricevuto l’immunoterapia PD1 per diversi tumori e hanno sviluppato CTCL nel processo. “Questi risultati potrebbero avere qualcosa a che fare con questo meccanismo”, ha detto Daniels.
Questi risultati indicano che i medici devono prestare attenzione quando utilizzano l’immunoterapia PD1 per trattare i pazienti con CTCL ed evidenziano la necessità di diverse immunoterapie per questo sottogruppo di pazienti. “Questo quadro – trattamenti più specifici, su misura per il genoma di un individuo – è una strada promettente per la terapia del cancro” , ha detto Choi. “Abbiamo pazienti che hanno la stessa diagnosi, ma esiti clinici molto diversi, quindi il ‘Santo Graal’ è stato capire perché queste persone sono diverse”, ha detto Choi. “Se sappiamo che le persone hanno una biologia diversa, risponderanno alle terapie in modo diverso, ecco perché dobbiamo capire cosa guida l’eterogeneità da paziente a paziente”.
Spiegano gli autori:
“I linfomi cutanei a cellule T (CTCL) sono una raccolta clinicamente eterogenea di linfomi delle cellule T che hanno origine dalla pelle. Per identificare i driver molecolari dei fenotipi della malattia, abbiamo assemblato una coorte di CTCL con campioni rappresentativi di diversi sottotipi e stadi della malattia. Tramite sequenziamento del DNA/RNA, immunofenotipizzazione ed analisi funzionali ex vivo, abbiamo identificato il panorama dei geni driver putativi, le relazioni genetiche chiarite tra i CTCL negli stadi della malattia e i sottotipi molecolari dedotti in pazienti con malattia leucemica di pari stadio. Collettivamente, la nostra analisi ha identificato 86 geni driver putativi, inclusi 19 geni non precedentemente implicati in questa malattia. 2 mutazioni non sono mai state descritte in precedenza per nessun cancro. Funzionalmente, più mutazioni aumentano la proliferazione dipendente dal recettore delle cellule T, evidenziando l’importanza di questa via nella linfomagenesi. Per identificare le presunte cause genetiche dell’eterogeneità della malattia, abbiamo esaminato la distribuzione dei geni driver tra le coorti cliniche. Ci sono ampie somiglianze tra le fasi della malattia. Molti geni driver sono condivisi dalla micosi fungoide (MF) e dalla sindrome di Sezary (SS). Tuttavia, ci sono varianti significativamente più strutturali nella malattia leucemica, che portano a delezioni altamente ricorrenti di presunti soppressori tumorali che sono rare nella MF centrata sulla pelle in fase iniziale”.
Fonte:Blood
