I ricercatori hanno trovato che una combinazione di due farmaci già in uso, può bloccare la crescita del sottotipo genetico più comune di cancro del polmone, ponendo le basi per i test clinici.
Il sottotipo genetico più comune di cancro del polmone, che ha a lungo sfidato il trattamento con terapie mirate, è stato inibito da una combinazione di due farmaci già in uso in studi di laboratorio, in uno studio condotto dai ricercatori del Dana-Farber Cancer Institute e da altri scienziati.
Lo studio, pubblicato sulla rivista Cancer Discovery, descrive una nuova virata nel trattamento degli adenocarcinomi del polmone – che rappresentano circa il 40 per cento di tutti i tumori polmonari – che trasportano mutazioni nei geni KRAS. Mentre la maggior parte degli sforzi per indirizzare KRAS direttamente con i farmaci non hanno avuto successo, in questo studio gli autori hanno adottato un approccio più tortuoso che mira i complici di KRAS, i geni che danno le istruzioni, piuttosto che KRAS stesso.
“Circa il 30 per cento degli adenocarcinomi del polmone hanno mutazioni nel gene KRAS,“, dice l’autore dello studio David Barbie, MD, del Centro Lowe di Oncologia Toracica al Dana-Farber e al Broad Institute di Harvard e al MIT. “Che rappresenta l’unico grande sottoinsieme dei pazienti con cancro del polmone, se raggruppati per le mutazioni all’interno delle loro cellule tumorali. Purtroppo, non vi è un modo affidabile per colpire il meccanismo genetico che provoca la proliferazione di queste cellule”.
Le mutazioni nel gene KRAS inducono la crescita e la divisione delle cellule tumorali in maniera selvaggiamente disordinata. La mancanza di farmaci in grado di bloccare in modo sicuro KRAS ha portato i ricercatori a cercare modi per soffocare i suoi effetti “a valle” – interferendo con i segnali che invia ad altri geni.
Barbie stava studiando una di queste vie di segnalazione, che coinvolge TBK1, una proteina attiva nel sistema immunitario. Ha condotto una ricerca di letteratura scientifica per vedere se ci sono dei composti in grado di bloccare questa proteina.Uno studio ha dimostrato che un farmaco noto come CYT387 – già in fase di sperimentazione come trattamento per la mielofibrosi – è anche attivo contro la proteina TBK1.
Barbie ed i suoi colleghi hanno testato CYT387 in campioni di laboratorio, su cellule di adenocarcinoma del polmone e hanno scoperto che esso è un potente inibitore di TBK1 e, come bonus, un silenziatore efficace delle citochine, proteine che si riuniscono nel tessuto intorno tumori e aiutano le cellule tumorali a sopravvivere e diffondersi ad altre parti del corpo. Gli studi sugli animali hanno prodotto risultati altrettanto incoraggianti.
Barbie e il ricercatore Kwok-Kin Wong, MD, PhD, del Centro Lowe, nei successivi esperimenti su adenocarcinomi polmonari più aggressivi, hanno trovato che questi tumori, oltre ad avere mutazioni in KRAS, avevano anche mutazioni in p53 gene chiave. I ricercatori hanno testato due farmaci in tandem contro questi campioni tumorali: CYT387 e AZD6244, che inibisce MEK, un’altra proteina a valle di KRAS. Questi due farmaci non hanno prodotto risultati positivi se usati da soli, ma in combinazione si sono rivelati potenti contro i tumori, sia in campioni di cellule in laboratorio che negli animali con la malattia.
“Le citochine giocano un ruolo chiave nella sopravvivenza del tumore e nella diffusione delle cellule con mutazioni di KRAS,” h spiegato Barbie “, così bloccando la segnalazione di citochine si può privare le cellule tumorali di una strategia di sopravvivenza critica. La combinazione di TBK1 e un inibitore MEK, spegne la segnalazione delle citochine molto rapidamente”. L’arresto delle citochine ostacola la capacità delle cellule tumorali di proliferare.
La combinazione dei farmaci non ha prodotto effetti collaterali di rilievo, nei modelli animali “, osserva Barbie. Aggiunge, tuttavia, che dopo circa otto settimane di trattamento, le cellule tumorali sono diventate resistenti al regime, mettendo in evidenza la potenziale necessità di combinazioni di farmaci aggiuntivi per produrre remissioni durature.
“Il prossimo passo sarà quello di tradurre questi risultati nella sperimentazione clinica, dove la combinazione può essere testata in pazienti affetti da cancro del polmone”, spiega Wong. “Poichè le mutazioni di KRAS sono comuni anche nel cancro del colon e del pancreas, siamo fiduciosi che verranno organizzate prove anche per questi pazienti”.
Fonte Cancer Discovery , 2014; DOI: 10.1158/2159-8290.CD-13-0646
