Cancro del pancreas-Immagine:la segnalazione ATX promuove la progressione del tumore del pancreas. Credito: Natura Cancer-
Anche se il tasso di sopravvivenza complessivo a cinque anni per il cancro del pancreas sta lentamente migliorando, rimane scoraggiantemente basso: solo il 13%, secondo l’American Cancer Society. E le probabilità sono ancora peggiori se il cancro viene scoperto dopo che si è diffuso ad altri organi.
Mara Sherman, Ph.D., biologa del cancro presso il Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK), spera di migliorare queste cupe statistiche. Il suo laboratorio è “tutto pancreas, sempre” e si concentra principalmente sull’illuminazione delle interazioni tra le cellule tumorali e la fitta trama di cellule fibrose che circonda e protegge i tumori pancreatici. Queste fibre sono come uno strato di tessuto cicatrizzato che impedisce ai farmaci e ai difensori immunitari di raggiungere le cellule tumorali.
“Siamo particolarmente interessati all’ecosistema che circonda i tumori del pancreas, quello che chiamiamo microambiente tumorale e al modo in cui le cellule non cancerose influiscono sul modo in cui il cancro al pancreas cresce, si diffonde e risponde alla terapia”, afferma la Dr.ssa Sherman, dello Sloan Kettering Institute, trasferitosi all’MSK dall’Oregon Health & Science University all’inizio del 2023.
“Queste cellule produttrici di fibre o fibroblasti, producono il collagene e la matrice extracellulare che dà forma e struttura ai nostri tessuti. I fibroblasti possono essere trovati in molti tumori solidi, ma sono notevolmente abbondanti nel cancro del pancreas. Nei tessuti sani, i fibroblasti svolgono un ruolo importante nella guarigione delle ferite, compreso il rilascio di fattori di crescita che aiutano la rigenerazione dei tessuti e la crescita dei vasi sanguigni, caratteristiche che le cellule tumorali sfruttano felicemente”, spiegano gli autori.
“Al microscopio, i tumori del pancreas assomigliano più a ferite che a tumori, e due delle domande che stiamo cercando di capire sono: quanto di questo è specifico del pancreas e quanto è guidato dalle cellule tumorali del pancreas?“, dice Mara Sherman.
Cosa rende unico il cancro al pancreas?
La sede in cui il cancro si sviluppa nel corpo è importante. Questo perché il cancro non è una malattia, ma molte malattie, caratterizzate dalla crescita anormale delle cellule. Ogni tipo e sottotipo hanno le proprie caratteristiche, determinate in parte dal tessuto specifico in cui si è sviluppato.
“Il cancro al pancreas ha due caratteristiche uniche“, afferma la Dr.ssa Sherman.
Innanzitutto, quasi tutti i tumori del pancreas si sviluppano a causa di mutazioni nel gene KRAS. (Le mutazioni di KRAS una volta erano considerate “irresistibili”, ma ora gli inibitori di KRAS stanno iniziando a fare la differenza per i pazienti i cui tumori ospitano queste mutazioni).
In secondo luogo, il pancreas ospita un raro tipo di cellula nota come cellula stellata. Queste cellule immagazzinano la vitamina A e aiutano a mantenere il corretto funzionamento dei tessuti. E nel contesto dell’infiammazione e del cancro, queste cellule cambiano il loro comportamento per diventare fibroblasti, determinando la formazione di fibre dense attorno al tumore.
“Non tutti i fibroblasti associati al cancro del pancreas provengono da queste cellule stellate“, afferma la Dr.ssa Sherman. “Ma pensiamo che ci sia qualcosa di importante in queste cellule che aiuta a stimolare la capacità di questi tumori di diffondersi attraverso le metastasi. Siamo davvero agli inizi, ma stiamo iniziando a sviluppare alcuni nuovi modelli per approfondire davvero il perché e il come, in modi che la speranza potrebbe aprire la strada a nuovi approcci terapeutici”.
Studiare l’ecosistema del cancro
Il laboratorio della Dr.ssa Sherman è unico presso MSK e tra un numero selezionato in tutto il mondo e si concentra su queste cellule fibrose associate al cancro del pancreas.
“Molti laboratori studiano il cancro del pancreas e le cellule immunitarie nel microambiente tumorale, ma si sa molto poco di queste importanti cellule non tumorali e non immunitarie“, afferma Scott Lowe, Ph.D., che dirige il programma di biologia e genetica del cancro allo Sloan Istituto Kettering. “Noi di MSK crediamo nello studio dell’intero ecosistema del cancro, che comprende tutte le interazioni tra i tumori e i tessuti in cui vivono e l’ambiente attorno ai diversi organi”.
“L’interesse per questi fibroblasti è elevato”, afferma Sherman, “a causa della loro abbondanza e importanza nei tumori del pancreas. Ma gli strumenti e i modelli scientifici per studiarli sono scarsi rispetto ad altri attori chiave come le cellule epiteliali e le cellule immunitarie. Quando lavori su questi altri tipi di cellule in laboratorio, i ricercatori hanno modelli murini meravigliosamente specifici e hanno altri modi per manipolare geneticamente o mappare il destino delle cellule di interesse“, afferma. “Per una serie di ragioni, i fibroblasti sono molto più difficili da studiare e siamo fondamentalmente nella posizione di dover sviluppare nuovi strumenti e metodi“.
I set di dati coltivati internamente e disponibili al pubblico, tuttavia, insieme alle nuove tecnologie come il sequenziamento dell’RNA a cellula singola, stanno iniziando a rimuovere gli strati a cipolla del microa.
“In MSK abbiamo alcuni ricercatori di straordinario talento esperti in biologia computazionale, quindi ci sono molte opportunità di collaborazione”, aggiunge il Dottor Sherman.
Lo sforzo di andare oltre la genetica del cancro per concentrarsi sul contesto più ampio del cancro è coerente in tutta l’istituzione, che prevede ulteriori ricerche volte a comprendere il cancro come un problema di cellule maligne che vengono potenziate o sconfitte dal loro ecosistema ospite.
Un modo migliore per studiare le cellule: gli organoidi
Un altro modo in cui lo Sherman Lab sta superando alcuni dei limiti degli studi tradizionali sulle colture cellulari, in cui le cellule vengono coltivate in piatti di plastica, è attraverso l’uso di organoidi. Queste sfere di cellule di dimensioni millimetriche vengono coltivate da campioni di tumore donati dai pazienti e imitano meglio le proprietà e la tridimensionalità del tessuto vivente.
“Quando si coltivano questi fibroblasti associati al cancro in una piastra, sono praticamente tutti uguali in termini di forma ed espressione genetica”, afferma Sherman. “Ma quando li coltivi in un organoide, inizi davvero a vedere un riemergere della variazione che vedi nelle malattie umane”.
Identificazione di un nuovo attore immunitario nel cancro del pancreas: gli eosinofili
I fibroblasti non sono l’unica area del cancro al pancreas su cui lo Sherman Lab sta indagando.
All’inizio di quest’anno, il gruppo della Dr.sssa Sherman ha pubblicato uno studio su Nature Cancer che ha gettato nuova luce sul ruolo di una molecola di segnalazione nel microambiente attorno ai tumori del pancreas, che contiene il potenziale per nuove opportunità di trattamento.
“Abbiamo dimostrato che questo acido lisofosfatidico potrebbe agire sulle cellule tumorali del pancreas e promuoverne la proliferazione”, afferma Sherman. “Ma sospettavamo che ci fosse dell’altro dietro la storia, dato che questa molecola vive nello spazio extracellulare dove può anche segnalare ad altri tipi di cellule oltre alle cellule tumorali, come le cellule immunitarie“.
Si sapeva che questa molecola di segnalazione era coinvolta nella guarigione delle ferite e nella regolazione della risposta immunitaria in altri tipi di cancro e Sherman voleva sapere come questo processo potesse influenzare la risposta immunitaria nel cancro del pancreas.
Si scopre che un tipo relativamente raro di globuli bianchi chiamato eosinofilo è stato maggiormente influenzato dai segnali. Tuttavia il ruolo degli eosinofili nel cancro del pancreas non era mai stato studiato.
La ricerca dello Sherman Lab ha dimostrato che un aumento della molecola di segnalazione porta a un minor reclutamento di eosinofili nell’area attorno al tumore e, di conseguenza, a un aumento della proliferazione delle cellule tumorali.
“Questo progetto ha preso davvero slancio durante il periodo della pandemia, quando eravamo tutti costretti a casa. Anche questo era un territorio nuovo per il nostro laboratorio”, afferma. “La ricercatrice post-dottorato Sohinee Bhattacharyya, che ha guidato la ricerca, era in contatto con la International Eosinophil Society e siamo rimasti stupefatti dalla generosità di questa comunità di persone che studiano principalmente gli eosinofili in altre malattie oltre al cancro”.
I membri del gruppo hanno condiviso strumenti e tecniche che hanno aiutato il team MSK a sondare il ruolo degli eosinofili nel cancro del pancreas.
In definitiva, lo studio ha dimostrato che quando questo lipide di segnalazione veniva ridotto e più eosinofili riuscivano a raggiungere il tumore, aiutavano a limitarne la crescita e a controllare la capacità del cancro di diffondersi attraverso le metastasi.
“I risultati hanno suscitato la speranza che la scoperta possa aiutare i pazienti. Nel cancro al seno, ad esempio, un numero maggiore di eosinofili è stato associato a risposte migliori alla terapia con inibitori del checkpoint”, osserva Sherman.
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“Siamo incoraggiati dal fatto che questo potrebbe essere un meccanismo che potremmo sfruttare a livello terapeutico per ridurre la progressione e la diffusione del cancro al pancreas“, afferma. “E i composti che modulano questo percorso stanno già iniziando a essere esplorati negli studi clinici“.
La ricerca continuerà man mano che la Dott.ssa Bhattacharyya completerà il suo lavoro post-dottorato presso MSK e avvierà il proprio laboratorio.
Fonte: Nature Cancer
