Cancro del pancreas-Immagine Credit Public Domain-
I ricercatori della University of California San Diego School of Medicine hanno scoperto un percorso molecolare fondamentale per l’avvio del cancro del pancreas. Il meccanismo potrebbe anche contribuire all’elevata resistenza della malattia alla chemioterapia e alla sua propensione alle metastasi.
Lo studio, pubblicato il 16 gennaio 2022 su Nature Cell Biology, ha scoperto che le cellule che iniziano lo sviluppo del tumore pancreatico devono prima superare lo “stress da isolamento” locale creando il proprio microambiente che promuove il tumore, quindi reclutare le cellule circostanti in questa rete. Prendendo di mira questo percorso di inizio del tumore, nuove terapie potrebbero limitare la progressione, la ricaduta e la diffusione del cancro del pancreas.
Il cancro al pancreas è uno dei tumori più letali, notoriamente resistente al trattamento. Quasi tutti i pazienti presentano recidiva o metastasi del cancro.
Nelle prime fasi della formazione del tumore, le cellule tumorali (quelle con mutazioni cancerose, chiamate oncogeni) subiscono una perdita di adesione ad altre cellule e alla matrice extracellulare, la rete di macromolecole che racchiudono e sostengono tutte le cellule. Questo isolamento porta a una mancanza locale di ossigeno e sostanze nutritive. La maggior parte delle cellule non sopravvive a tale stress da isolamento, ma un certo gruppo di cellule sì.
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Le cellule che iniziano il tumore (TIC) svolgono un ruolo importante nella formazione, nella recidiva e nella diffusione metastatica dei tumori. Ciò che le distingue dalle altre cellule tumorali è la loro resilienza a queste prime condizioni scadenti. Come i cactus in un deserto, possono adattarsi all’ambiente ostile e preparare il terreno per un’ulteriore progressione del tumore. “Il nostro obiettivo era capire quali proprietà speciali hanno queste cellule che danno inizio al tumore e se possiamo controllare la crescita e la diffusione del cancro bloccandole“, dice David Cheresh, PhD, autore senior dello studio, illustre Professore e vicePresidente del dipartimento di patologia presso la UC San Diego School of Medicine e membro del UC San Diego Moores Cancer Center
Per rispondere a queste domande, il primo autore Chengsheng Wu, PhD, un borsista post-dottorato nel laboratorio di Cheresh, ha sottoposto le linee cellulari pancreatiche a varie forme di stress, tra cui bassi livelli di ossigeno e zucchero. Ha quindi identificato quali cellule potrebbero adattarsi alle condizioni difficili e ha osservato quali geni e molecole sono stati modificati in queste cellule.
Le cellule che avviano il tumore, tolleranti allo stress, hanno mostrato livelli ridotti di un microRNA soppressore del tumore, miR-139-5p. Ciò a sua volta ha portato alla sovraregolazione del recettore 4 dell’acido lisofosfatidico (LPAR4), un recettore accoppiato alla proteine G sulla superficie cellulare.
“LPAR4 non si trova normalmente sulle cellule normali, ma viene attivato in ambienti stressanti per aiutare le cellule a sopravvivere, il che è particolarmente vantaggioso per le cellule che iniziano il tumore“, ha affermato Cheresh.
I ricercatori hanno scoperto che l’espressione di LPAR4 ha promosso la produzione di nuove proteine della matrice extracellulare, consentendo alle cellule tumorali solitarie di iniziare a costruire il proprio microambiente che supporta il tumore.
La nuova matrice extracellulare era particolarmente ricca di fibronectina, una proteina che si lega ai recettori transmembrana chiamati integrine sulle cellule circostanti. Una volta che le integrine su queste cellule hanno percepito la fibronectina, hanno iniziato a segnalare alle cellule di esprimere i propri geni che danno inizio al tumore. Alla fine, queste altre cellule sono state reclutate nella matrice di fibronectina depositata dalle cellule che danno inizio al tumore e ha iniziato a formarsi un tumore.
“I nostri risultati stabiliscono un ruolo fondamentale per LPAR4 nell’iniziazione del tumore pancreatico e un probabile ruolo in altri tumori epiteliali, come il cancro ai polmoni”, ha affermato Cheresh. “È fondamentale per la capacità delle cellule che danno inizio al tumore, superare lo stress da isolamento e costruire la propria nicchia in cui possono formarsi i tumori”.
“Ma lo stress da isolamento non è l’unico modo in cui questo percorso di segnalazione può essere attivato”, hanno affermato i ricercatori. I farmaci chemioterapici sono progettati anche per mettere sotto stress le cellule tumorali. In effetti, il team di Cheresh ha scoperto che anche il trattamento di cellule tumorali in coltura e tumori pancreatici nei topi con chemioterapici standard ha portato alla sovraregolazione di LPAR4. I ricercatori hanno detto che questo potrebbe spiegare come tali cellule tumorali potrebbero sviluppare una tolleranza allo stress e resistenza ai farmaci.
Ulteriori esperimenti hanno anche dimostrato che l’uso di antagonisti dell’integrina per bloccare la capacità delle cellule di utilizzare la matrice della fibronectina ha invertito il beneficio della tolleranza allo stress dell’espressione di LPAR4. Pertanto, gli autori suggeriscono che il target del percorso LPAR4 o l’interruzione dell’interazione fibronectina/integrina potrebbe essere efficace nel prevenire la crescita, la diffusione e la resistenza ai farmaci dei tumori pancreatici.
“Possiamo pensare alle cellule che danno inizio al tumore come in uno stato transitorio che può essere indotto da diversi fattori di stress, quindi il nostro obiettivo clinico sarebbe impedire alle cellule oncogeniche di entrare in questo stato“, ha affermato Cheresh. “Ora che abbiamo identificato il percorso, possiamo valutare tutti i diversi modi in cui possiamo intervenire”.
I ricercatori hanno suggerito che un nuovo farmaco mirato a questo percorso potrebbe essere utilizzato come profilassi nei pazienti ad alto rischio di sviluppare la malattia o per prevenire la formazione di nuovi tumori nei casi di cancro con un’alta probabilità di metastasi.
“L’associazione del nuovo farmaco con i chemioterapici esistenti che mettono sotto stress le cellule tumorali mature potrebbe anche mitigare gli effetti della resistenza ai farmaci e rendere più efficaci i trattamenti contro il cancro”, hanno detto gli autori.
I coautori dello studio includono: Taha Rakhshandehroo, Hiromi I. Wettersten, Alejandro Campos, Tami Von Schalscha, Shashi Jain, Ziqi Yu, Jiali Tan, Evangeline Mose, Betzaira G. Childers, Andrew M. Lowy e Sara M. Weis, tutti della UC San Diego.
Fonte:Nature Cell Biology
