(Cancro del pancreas-Immagine Credit Public Domain).
I ricercatori della Harvard Medical School presso il Massachusetts General Hospital hanno scoperto il meccanismo con cui l’obesità aumenta l’infiammazione e la desmoplasia, un accumulo di tessuto connettivo, nella forma più comune di cancro al pancreas.
Nel loro rapporto pubblicato online su Cancer Discovery, i ricercatori descrivono come le interazioni tra cellule adipose, cellule immunitarie e cellule del tessuto connettivo nei pazienti obesi stimolino un microambiente che promuove la progressione del cancro del pancreas bloccando la risposta alla chemioterapia. Hanno identificato anche una strategia di trattamento che può inibire il processo.
“Abbiamo valutato gli effetti dell’obesità su numerosi aspetti della crescita del tumore, della progressione e della risposta al trattamento in diversi modelli animali di adenocarcinoma duttale pancreatico e abbiamo confermato i nostri risultati in campioni di pazienti affetti da cancro”, ha affermato il co-autore senior dello studio Dai Fukumura, Professore associato di oncologia dell’HMS e membro dello Steele Laboratory of Tumor Biology presso Mass General. “Oltre alla scoperta che i tumori di topi o pazienti obesi mostravano livelli elevati di adipociti o cellule adipose e di desmoplasia, entrambi i quali alimentano la progressione del tumore e interferiscono con la risposta al trattamento, abbiamo anche identificato la causa sottostante”, ha affermato Fukumura.
L’adenocarcinoma duttale pancreatico o PDAC, è la quarta causa di morte per cancro in tutto il mondo. Più della metà dei pazienti con diagnosi di PDAC sono in sovrappeso o obesi. Tra i pazienti con PDAC, l’obesità più che raddoppia il già alto rischio di morte.
Precedenti ricerche del team di Mass General e altri hanno dimostrato che PDAC è caratterizzato da elevata desmoplasia, con una sovrapproduzione di tessuto della matrice extracellulare da parte di cellule stellate pancreatiche che promuovono la sopravvivenza e la migrazione delle cellule tumorali e bloccano la penetrazione dei farmaci chemioterapici nei tumori.
L’obesità stessa è nota per contribuire alla desmoplasia. L’espansione del tessuto adiposo porta a infiammazione e fibrosi e ad un accumulo di grasso all’interno del pancreas normale, che provoca anche infiammazione.
Gli esperimenti del team hanno rivelato che l’elevata desmoplasia nei modelli murini obesi di PDAC è stata causata dall’attivazione delle cellule stellate pancreatiche attraverso la via di segnalazione del recettore di tipo 1 dell’antiogensina II (AT1). Questa attivazione è stata promossa dalla produzione di interleuchina-1 beta (IL-1ß) sia dalle cellule adipose che dalle cellule immunitarie chiamate neutrofili all’interno e intorno ai tumori.
L’inibizione della segnalazione AT1 con Losartan, che è usato clinicamente per trattare l’ipertensione, ha ridotto la desmoplasia associata all’obesità e la crescita del tumore e ha aumentato la risposta alla chemioterapia nel modello murino obeso, ma non negli animali di peso normale.
L’analisi dei tumori di pazienti con PDAC umano ha rivelato un aumento della desmoplasia e dei depositi di grasso solo in campioni di pazienti obesi e i dati di oltre 300 pazienti hanno mostrato che l’eccesso di peso era associato a una riduzione della risposta dei pazienti alla chemioterapia.
L’autore principale dello studio João Incio del laboratorio Steele ha dichiarato: “Comprendere il modo in cui l’obesità induce il cancro del pancreas può aiutarci a identificare i biomarcatori, come il peso corporeo e l’aumento dei livelli di fibrosi tumorale, che potrebbero identificare i pazienti per i quali i bloccanti AT1 o gli anticorpi IL-1ß sarebbero essere più vantaggiosi”.
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“Dal momento che le versioni approvate dalla FDA di entrambi gli agenti sono prontamente disponibili, questa strategia potrebbe essere prontamente tradotta in clinica”, ha affermato Incio. “Inoltre, introdurre il peso corporeo nella progettazione degli studi preclinici potrebbe spiegare meglio la mancanza di risposta ai farmaci chemioterapici convenzionali”.
Il co-autore senior Rakesh Jain, Professore presso Radiation Oncology (Biologia dei tumori) dell’A. Werk Cook presso HMS e Direttore del Laboratorio Steele, ha aggiunto: “Con la maggior parte dei pazienti affetti da cancro al pancreas che sono in sovrappeso o obesi alla diagnosi, scoprire potenziali bersagli terapeutici all’interno dei meccanismi che associano l’obesità a prognosi infausta del cancro è il primo passo verso lo sviluppo di rimedi che potrebbero interrompere questa associazione e migliorare significativamente l’esito del paziente. Prendere di mira l’infiammazione e la fibrosi promette di migliorare l’esito clinico di questo importante gruppo di malati di cancro”.
Mass General ha depositato una domanda di brevetto basata su questa scoperta che è stata concessa in licenza a Xtuit Pharmaceuticals.
Questo lavoro è stato sostenuto dalle sovvenzioni del National Institutes of Health, insieme al sostegno della Fondazione Lustgarten e della Fondazione per la scienza e la tecnologia del Portogallo.
Fonte: HMS
