I ricercatori dell’MD Anderson Cancer Center dell’Università del Texas hanno scoperto una nuova combinazione di immunoterapia, mirata ai checkpoint sia nelle cellule T che nelle cellule soppressori mieloidi, che ha riprogrammato con successo il microambiente immunitario del tumore (TIME) e ha migliorato significativamente le risposte antitumorali nei modelli preclinici di cancro del pancreas.
In questo studio, pubblicato su Nature Cancer, i ricercatori hanno utilizzato un profilo immunitario completo nei tumori pancreatici umani e del topo per identificare sistematicamente i meccanismi di resistenza all’immunoterapia e indagare su potenziali bersagli terapeutici. Hanno scoperto che la neutralizzazione di diversi meccanismi immunosoppressivi distinti del TIME ha migliorato notevolmente i tassi di sopravvivenza nei modelli di laboratorio, indicando una potenziale opzione terapeutica per questo cancro notoriamente letale e non responsivo .
“Questa tripla terapia di combinazione ha portato a una risposta curativa senza precedenti nei nostri modelli“, ha detto l’autore corrispondente Ronald DePinho, MD, Professore di Biologia del cancro. “L’opinione prevalente è stata che il cancro del pancreas è impermeabile all’immunoterapia, ma questo studio preclinico mostra che può essere vulnerabile alla giusta terapia di combinazione. Inoltre, la presenza di questi bersagli nei campioni di cancro del pancreas umano solleva l’entusiasmante possibilità che tali combinazioni terapeutiche potrebbe un giorno aiutare i nostri pazienti”.
Il cancro del pancreas è una delle principali cause di morte per cancro negli Stati Uniti, in parte perché l’80% dei casi viene diagnosticato in fase avanzata. Il cancro del pancreas è anche considerato “non immunogenico”, il che significa che non risponde agli inibitori del checkpoint immunitario anti-PD-1 e anti-CTLA-4 comunemente usati. Ciò è dovuto in parte alle condizioni immunosoppressive del TIME, ma i meccanismi alla base di questa resistenza non sono completamente compresi.
I ricercatori hanno utilizzato la profilazione immunitaria ad alta dimensione e il sequenziamento dell’RNA a cellula singola per studiare come il TIME è influenzato da una varietà di immunoterapie. Hanno identificato specifiche proteine del checkpoint immunitario, 41BB e LAG, che erano altamente espresse nelle cellule T esauste.
Nel testare gli anticorpi mirati a questi punti di controllo, i ricercatori hanno osservato che i modelli trattati con un agonista 41BB e un antagonista LAG3 in combinazione avevano una progressione del tumore più lenta , livelli più elevati di indicatori di immunità antitumorale e tassi di sopravvivenza significativamente migliorati rispetto al trattamento con l’anticorpo da solo o con altri inibitori del punto di controllo. In particolare, questi studi preclinici rispecchiavano fedelmente i dati sull’uomo nella loro mancanza di efficacia della terapia anti-PD1 o anti-CTLA-4.
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I ricercatori hanno anche confermato che questi due bersagli terapeutici sono presenti nei campioni di cancro al pancreas umano, con l’81% e il 93% dei pazienti analizzati con cellule T con espressione 41BB e LAG3, rispettivamente.
Poiché questa combinazione di doppia terapia non ha eliminato completamente i tumori consolidati, i ricercatori hanno anche esaminato gli sforzi per riprogrammare il TIME per sensibilizzare ulteriormente i tumori all’immunoterapia. Al basale, il TIME conteneva un’abbondanza di cellule soppressori di derivazione mieloide (MDSC) che esprimevano CXCR2, una proteina associata al reclutamento di cellule immunosoppressive. L’inibizione del solo CXCR2 ha ridotto la migrazione delle MDSC e bloccato la crescita del tumore, ma non è stata curativa. Ciò ha spinto i ricercatori a prendere in considerazione una combinazione mirata a 41BB, LAG3 e CXCR2.
È stata questa tripla combinazione che ha portato alla completa regressione del tumore e ha migliorato la sopravvivenza globale nel 90% dei modelli preclinici. In un modello di laboratorio più rigoroso che sviluppa più tumori spontanei con una maggiore resistenza al trattamento, la combinazione ha raggiunto la regressione completa del tumore in oltre il 20% dei casi.
“Questi sono risultati incoraggianti, soprattutto considerando la mancanza di efficaci opzioni di immunoterapia nel cancro del pancreas “, ha detto DePinho. “Prendendo di mira molteplici meccanismi sinergici che intralciano la risposta immunitaria, possiamo dare alle cellule T una possibilità di combattere per attaccare questi tumori. Naturalmente, dobbiamo ancora vedere come questa combinazione si traduca in un regime clinico sicuro ed efficace e invitiamo altri ricercatori a basarsi su questi risultati. Siamo ottimisti sul fatto che i tumori pancreatici e, si spera, altri tumori non immunogenici, possano alla fine essere resi vulnerabili all’immunoterapia combinata“.
Gli autori sottolineano che questi particolari agenti immunoterapici sono attualmente sottoposti a studi clinici come monoterapie, suggerendo potenziali opportunità per tradurre rapidamente questa tripla combinazione in studi clinici.
Fonte: Nature Cancer
