Il cancro del pancreas è un cancro particolarmente aggressivo e difficile da curare, in parte perché è spesso resistente alla chemioterapia. Ora, i ricercatori della Stanford University hanno rivelato che questa resistenza è correlata sia alla rigidità fisica del tessuto attorno alle cellule cancerose, sia alla composizione chimica di quel tessuto. Il loro lavoro, pubblicato il 4 luglio su Nature Materials, mostra che questa resistenza può essere invertita e rivela potenziali bersagli per nuovi trattamenti per il cancro del pancreas.
“Abbiamo scoperto che un tessuto più rigido può far sì che le cellule tumorali del pancreas diventino resistenti alla chemioterapia, mentre un tessuto più morbido rende le cellule tumorali più reattive alla chemioterapia”, ha affermato Sarah Heilshorn, Professoressa di scienza e ingegneria dei materiali alla Stanford e autrice principale dello studio.
“Questi risultati suggeriscono una nuova entusiasmante direzione per lo sviluppo futuro di farmaci che aiutino a superare la chemioresistenza, che rappresenta una delle principali sfide cliniche nel cancro al pancreas”.
Il potere della matrice
I ricercatori hanno concentrato i loro sforzi sull’adenocarcinoma duttale pancreatico, un cancro che ha origine nelle cellule che rivestono i dotti del pancreas e rappresenta il 90% dei casi di cancro al pancreas. In questi tumori, la rete di materiali tra le cellule, nota come matrice extracellulare, diventa notevolmente più rigida.
Gli scienziati hanno ipotizzato che questo materiale rigido agisca come un blocco fisico, impedendo ai farmaci chemioterapici di raggiungere le cellule cancerose, ma i trattamenti basati su questa idea non si sono rivelati efficaci negli esseri umani.
Heilshorn ha lavorato con il dottorando Bauer LeSavage, autore principale del documento, per sviluppare un nuovo sistema per studiare questi cambiamenti nella matrice extracellulare e comprendere meglio il loro impatto sulle cellule del cancro al pancreas. Hanno progettato materiali tridimensionali che imitavano le proprietà biochimiche e meccaniche sia dei tumori al pancreas che dei tessuti sani del pancreas e li hanno utilizzati per coltivare cellule da pazienti con cancro al pancreas, che hanno ricevuto da Calvin Kuo e dal professore Maureen Lyles D’Ambrogio alla Stanford Medicine.
“Abbiamo creato una matrice di progettazione che ci avrebbe consentito di testare l’idea che queste cellule cancerose potrebbero rispondere ai segnali chimici e alle proprietà meccaniche della matrice che le circonda“, ha affermato Heilshorn.
Utilizzando il loro nuovo sistema, i ricercatori hanno attivato selettivamente alcuni tipi di recettori nelle cellule cancerose e hanno regolato le proprietà chimiche e fisiche della loro matrice di progettazione. Hanno scoperto che il cancro al pancreas aveva bisogno di due cose per diventare resistente alla chemioterapia: una matrice extracellulare fisicamente rigida e grandi quantità di acido ialuronico, un polimero che aiuta a irrigidire la matrice extracellulare e interagisce con le cellule attraverso un recettore chiamato CD44.
Inizialmente, le cellule del cancro al pancreas in una matrice rigida piena di acido ialuronico rispondevano alla chemioterapia. Ma dopo un po’ di tempo in queste condizioni, le cellule cancerose diventavano resistenti alla chemioterapia: producevano proteine nella membrana cellulare che potevano rapidamente pompare fuori i farmaci chemioterapici prima che potessero fare effetto. I ricercatori hanno scoperto che potevano invertire questo sviluppo spostando le cellule in una matrice più morbida (anche se era ancora ricca di acido ialuronico) o bloccando il recettore CD44 (anche se la matrice era ancora rigida).
“Possiamo riportare le cellule a uno stato in cui sono sensibili alla chemioterapia”, ha detto Heilshorn. “Questo suggerisce che se riusciamo a interrompere la segnalazione di rigidità che avviene attraverso il recettore CD44, potremmo rendere il cancro al pancreas curabile con la normale chemioterapia”.
Passi verso i trattamenti
“La scoperta che le cellule del cancro al pancreas interagiscono con la matrice rigida che le circonda attraverso i recettori CD44 è stata una sorpresa”, ha detto Heilshorn. “Altri tumori possono essere influenzati dalle proprietà meccaniche della matrice extracellulare, ma queste interazioni in genere funzionano attraverso una diversa classe di recettori chiamati integrine”.
“Abbiamo dimostrato che le cellule del cancro al pancreas non stavano realmente usando recettori dell’integrina nei nostri materiali”, ha detto Heilshorn. “Questo è importante, perché se si vuole progettare un farmaco per risensibilizzare le cellule dei pazienti alla chemioterapia, è necessario sapere con quale percorso biologico interferire”.
Heilshorn e i suoi colleghi stanno continuando a studiare il recettore CD44 e la catena di eventi che segue dopo che è stato attivato in una cellula cancerosa. Più riescono a rivelare i meccanismi biologici che portano alla chemioresistenza, più facile sarà per gli sviluppatori di farmaci trovare un modo per interrompere il processo.
I ricercatori stanno anche lavorando per migliorare il loro modello di coltura cellulare, aggiungendo nuovi tipi di cellule per imitare meglio l’ambiente attorno a un tumore e modificandolo per studiare altre proprietà meccaniche oltre alla rigidità. Oltre ad aprire nuove strade per il trattamento della chemioresistenza nel cancro al pancreas, i ricercatori sperano che questo lavoro evidenzi il potenziale ruolo della matrice extracellulare nella progressione del cancro e l’importanza di utilizzare modelli realistici per trovare trattamenti.
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“Quando progettiamo chemioterapie, dovremmo testare le nostre colture in matrici che siano rilevanti per un paziente”, ha affermato Heilshorn. “Perché è importante: il modo in cui le cellule rispondono ai farmaci dipende dalla matrice che le circonda”.
Fonte:Nature Materials
