Cancro del pancreas-Immagine Credit Public Domain-
I ricercatori del Rogel Cancer Center dell’Università del Michigan hanno scoperto una nuova fonte di nutrienti che le cellule del cancro del pancreas usano per crescere. La molecola, l’uridina, offre informazioni sia sui processi biochimici che sui possibili percorsi terapeutici.
I risultati dello studio, pubblicati su Nature, mostrano che le cellule tumorali possono adattarsi quando non hanno accesso al glucosio. I ricercatori hanno precedentemente identificato altri nutrienti che fungono da fonti di carburante per il cancro al pancreas; questo studio aggiunge l’uridina all’elenco.
I tumori pancreatici hanno pochi vasi sanguigni funzionanti e non possono accedere facilmente ai nutrienti che provengono dal flusso sanguigno, come il glucosio. Costas Lyssiotis, Ph.D., Maisel Research Professor of Oncology e ricercatore principale dello studio, ha spiegato che senza i giusti nutrienti, le cellule tumorali hanno fame. “Sappiamo che le cellule tumorali crescono ancora, ovviamente, ma cosa usano per crescere quando non possono raggiungere il glucosio?“, ha detto il ricercatore. “Questi risultati mostrano che, in determinate circostanze, l’uridina è uno di quei combustibili alternativi utilizzati dal cancro del pancreas”.
Alla domanda sull’impatto, Zeribe Nwosu, Ph.D., uno dei co-primi autori dello studio, afferma che “la capacità del cancro di passare a nutrienti alternativi mi ha affascinato per molto tempo. Il blocco di tali interruttori compensativi potrebbe portarci a nuovi trattamenti e questa è la porta che speriamo questo studio apra“.
L’uridina è presente nel microambiente tumorale, ma la sua fonte esatta e il modo in cui le cellule tumorali vi accedono rimangono un mistero. “Sappiamo che è presente nel flusso sanguigno, ma non sappiamo da dove provenga specificamente“, ha detto Lyssiotis. “Probabilmente proviene da più punti e finora non siamo stati in grado di collegarla a un’unica fonte”.
Gli eventi che Lyssiotis definisce “momenti di crisi” – quando le cellule non hanno abbastanza nutrienti, a causa del limitato accesso al sangue e/o dell’intensa competizione tra le cellule – potrebbero essere un indizio del perché e dove le cellule si trasformano in uridina. “Le cellule tumorali sembrano percepire le concentrazioni di glucosio e uridina nell’ambiente locale per informare il loro adattamento”, afferma Matt Ward, un altro co-primo autore. Il team di Lyssiotis riconosce questo processo regolatorio sconosciuto, così come una mutazione nel gene KRAS che promuove il cancro che è comune nel cancro del pancreas, come due modi in cui le cellule tumorali controllano il loro utilizzo dell’uridina.
Lyssiotis e il suo team hanno lavorato a questa ricerca per quasi un decennio insieme ai loro collaboratori nel laboratorio Sadanandam dell’Institute for Cancer Research di Londra. Hanno usato una tecnologia che seleziona centinaia di diversi nutrienti per vedere quali supportano la crescita del cancro al pancreas. In genere, i ricercatori esaminano i nutrienti standard come zucchero, proteine e grassi, ma il team di Lyssiotis ha adottato un approccio imparziale.
“Abbiamo utilizzato un ampio pannello con oltre 20 linee di cellule pancreatiche e circa 200 diversi nutrienti per valutare i diversi modi in cui crescono le cellule tumorali del pancreas“, ha spiegato Lyssiotis. “Cosa metabolizzano effettivamente? Questo metodo ci ha portato a scoprire l’uridina“.
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Questo metodo offre anche intuizioni terapeutiche. I risultati hanno mostrato che l’uridina è metabolizzata dall’enzima uridina fosforilasi-1 o UPP1. Il blocco dell’UPP1 ha avuto un impatto importante sulla crescita dei tumori pancreatici nei topi, risultati che suggeriscono l’importanza di testare farmaci che bloccano l’uridina come possibili nuove opzioni terapeutiche.
“Esiste il potenziale per comprendere e trattare meglio il cancro al pancreas con nuovi bersagli farmacologici e nuovi approcci terapeutici“, ha affermato Sadanandam, coautore dello studio.
Spiegano gli autori:
“L’adenocarcinoma duttale pancreatico (PDA) è una malattia letale notoriamente resistente alla terapia. Tale resistenza è mediata in parte da un complesso microambiente tumorale, bassa vascolarizzazione e aberrazioni metaboliche. Sebbene il metabolismo alterato guidi la progressione del tumore, lo spettro dei metaboliti utilizzati come nutrienti dal PDA rimane in gran parte sconosciuto. Qui abbiamo identificato l’uridina come combustibile per il PDA in condizioni di carenza di glucosio valutando come più di 175 metaboliti hanno influito sull’attività metabolica in 21 linee di cellule pancreatiche sotto restrizione dei nutrienti. L’utilizzo dell’uridina è fortemente correlato con l’espressione dell’uridina fosforilasi 1 (UPP1), che dimostriamo libera il ribosio derivato dall’uridina per alimentare il metabolismo centrale del carbonio e quindi sostenere l’equilibrio redox, la sopravvivenza e la proliferazione nelle cellule PDA limitate dal glucosio“.
Immagine: la profilazione dell’utilizzo del metabolita nelle cellule PDA identifica l’uridina. Credito: Natura (2023).
Sono necessarie ulteriori ricerche per determinare il modo migliore per trasferire questa scoperta alla clinica.
Fonte:Nature
