Cancro del pancreas-Immagine Credit Public Domain.
Il cancro del pancreas è la terza causa di morte correlata al cancro negli Stati Uniti e solo il 12% dei pazienti sopravvive cinque anni dopo la diagnosi. Il cancro pancreatico grave è associato a metastasi ed è questa diffusione di tumori secondari che di solito causa la morte, ma si sa poco sui meccanismi molecolari che guidano le metastasi.
In uno studio pubblicato il 18 dicembre su Advanced Science, i ricercatori dell’Università della California, Davis hanno dimostrato che l’espressione anomala della proteina Engrailed-1 (EN1) promuove la progressione del cancro al pancreas e la metastasi in vitro e in modelli murini. Il team ha anche scoperto che livelli elevati di EN1 erano associati a cancro pancreatico grave e metastatico nei pazienti umani, il che suggerisce che EN1 potrebbe costituire un buon bersaglio per le terapie contro il cancro al pancreas.
“Abbiamo identificato un nuovo fattore epigenetico che può contribuire alla metastasi nel cancro del pancreas, che è uno dei tumori più difficili da trattare“, ha affermato Chang-Il Hwang, Professore assistente presso il Dipartimento di microbiologia e genetica molecolare dell’UC Davis e ricercatore senior, autore dellarticolo. “Una migliore comprensione di questi meccanismi ci consentirebbe di identificare potenziali bersagli e migliorare la sopravvivenza dei pazienti“.
Scoprire un attore principale nelle metastasi pancreatiche
Le metastasi sono una componente importante della progressione del cancro al pancreas, ma i ricercatori non sono stati in grado di identificare le mutazioni genetiche responsabili di ciò. Per questo motivo, Hwang pensava che potessero essere in gioco fattori non genetici, come cambiamenti epigenetici o un’alterata produzione di proteine. Il suo team aveva precedentemente identificato diversi fattori di trascrizione – proteine che controllano la produzione di altre proteine – che sono elevati nei tumori del pancreas che hanno subito metastasi rispetto ai tumori primari.
Una di queste proteine, EN1, è essenziale per la sopravvivenza dei neuroni durante lo sviluppo e solitamente non viene prodotta nelle cellule pancreatiche adulte. È stato dimostrato che EN1 promuove forme aggressive di cancro al seno ed è anche associato a prognosi sfavorevole in altri tumori, tra cui il glioblastoma e il carcinoma adenoideo cistico delle ghiandole salivari, ma il suo ruolo nel cancro del pancreas non era stato precedentemente descritto.
I ricercatori hanno testato se l’inibizione di EN1 o l’aumento della sua espressione influenzassero la crescita e la sopravvivenza degli “organoidi” del cancro al pancreas, grumi tridimensionali di tessuto coltivato in laboratorio. Hanno scoperto che, senza EN1, le cellule tumorali del pancreas avevano meno probabilità di sopravvivere e dividersi, ma l’aggiunta di EN1 extra aumentava la sopravvivenza dei tumori. Inoltre, quando i ricercatori hanno modificato geneticamente le linee cellulari di cancro al pancreas di topo in modo che producessero più EN1 del solito, le cellule hanno mostrato un aumento dei tassi di invasione e migrazione cellulare, caratteristiche chiave delle metastasi.
“È molto chiaro che EN1 è un fattore davvero importante dietro l’aggressività del cancro al pancreas”, ha affermato il primo autore Jihao (Reno) Xu, un dottorando nel gruppo di laureati in Biochimica, Molecolare, Cellulare e Biologia dello sviluppo. “Quando prendiamo le cellule tumorali e facciamo sovraesprimere EN1, diventano più metastatiche e aggressive e quando abbattiamo EN1, diventano meno metastatiche“.
Analizzando i database dei pazienti disponibili al pubblico, i ricercatori hanno anche dimostrato che EN1 è importante per la prognosi del cancro del pancreas umano. Hanno scoperto che i livelli di EN1 erano elevati in un sottogruppo di pazienti con cancro del pancreas avanzato e che i pazienti con EN1 elevato tendevano ad avere una prognosi peggiore.
Immagine: micrografia che mostra un tumore pancreatico con livelli sperimentalmente impoveriti di En1, che riduce l’attività metastatica. Credito: Jihao Xu/UC Davis.
“I pazienti con livelli elevati di EN1 hanno tempi di sopravvivenza più brevi, il che suggerisce che esso contribuisce all’aggressività del cancro al pancreas“, ha affermato Hwang.
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Ora, Hwang, Xu e i loro colleghi stanno lavorando su come tradurre i loro risultati nella pratica clinica testando diversi modi per colpire EN1. Hanno inoltre in programma di continuare a studiare altri fattori non genetici che potrebbero contribuire alla progressione del cancro al pancreas.
“In definitiva, vogliamo identificare nuove strategie terapeutiche per affrontare questa malattia“, ha detto Xu.
Fonte:Advanced Science
