(Cancro del pancreas-Immagine Credit Public Domaian).
Il cancro del pancreas è una malattia aggressiva in cui si formano cellule maligne nei tessuti del pancreas, una ghiandola lunga e piatta situata dietro lo stomaco che aiuta la digestione e la regolazione della glicemia. Poiché il cancro del pancreas è difficile da rilevare precocemente, è associato a un basso tasso di sopravvivenza che rappresenta poco più del 3% di tutti i nuovi casi di cancro negli Stati Uniti, ma porta a quasi l’8% di tutti i decessi per cancro, secondo il National Cancer Institute.
Attraverso uno studio preclinico condotto nel suo precedente ruolo al Moffitt Cancer Center e pubblicato su Clinical Cancer Research, Said Sebti, Ph.D., Direttore associato per la ricerca di base presso il VCU Massey Cancer Center, ha identificato un nuovo farmaco che contrasta efficacemente i tumori pancreatici che sono dipendenti dal gene mutante KRAS che causa il cancro. Sebti ha recentemente incontrato i colleghi clinici di Massey per discutere la valutazione del farmaco negli studi clinici in pazienti i cui tumori pancreatici ospitano KRAS mutante.
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“Abbiamo scoperto un legame tra l’iperattivazione della proteina CDK e la dipendenza da KRAS mutante e abbiamo sfruttato questo legame in modo preclinico per contrastare il cancro del pancreas mutante guidato da KRAS, garantendo indagini cliniche in pazienti affetti da questa malattia mortale”, ha detto Sebti, che è anche il Lacy Family Chair in Cancer Research presso Massey e Professore di farmacologia e tossicologia presso la VCU School of Medicine. “I nostri risultati sono altamente significativi in quanto hanno rivelato una nuova strada per combattere una forma aggressiva di cancro del pancreas con una prognosi molto infausta dovuta principalmente alla sua resistenza alle terapie convenzionali”.
KRAS è mutato nel 90% dei tumori del pancreas. Precedenti ricerche del laboratorio Sebti e di altri laboratori hanno dimostrato che alcuni tumori che ospitano il KRAS mutante sono in realtà dipendenti dal gene mutante, il che significa che non possono sopravvivere o crescere senza di esso. Sebti ha deciso di scoprire se esiste un farmaco in grado di uccidere specificamente i tumori dipendenti dal KRAS mutante.
Sebti e i suoi collaboratori hanno utilizzato tre approcci scientifici per cercare di rispondere a questa domanda.
In primo luogo, i ricercatori hanno mappato il progetto delle cellule tumorali del pancreas attraverso la fosfoproteomica globale, che ha fornito loro un’istantanea di come i tumori dipendenti e non dipendenti differiscono a livello di fosfoproteine. Hanno trovato due proteine, CDK1 e CDK2, che erano indicative di quali cellule erano dipendenti dal KRAS mutante.
Inoltre, i ricercatori hanno analizzato un database completo del Broad Institute del MIT e di Harvard che contiene set di dati di screening del gRNA CRISPR a livello di genoma. Hanno scoperto che le proteine CDK1 e CDK2 e CDK7 e CDK9 erano associate a tumori dipendenti da KRAS mutanti.
Infine, hanno valutato la capacità di 294 farmaci di uccidere selettivamente le cellule tumorali dipendenti da KRAS mutanti rispetto alle cellule tumorali non dipendenti da KRAS in laboratorio e hanno determinato che il farmaco più efficace negli esperimenti preclinici era AT7519, un inibitore di CDK1, CDK2, CDK7 e CDK9.
“Utilizzando tre approcci completamente diversi, la stessa conclusione si è presentata chiaramente a noi: i pazienti con cancro al pancreas i cui tumori sono dipendenti da KRAS mutante potrebbero trarre grandi benefici dal trattamento con l’inibitore CDK AT7519″, ha affermato Sebti.
Per convalidare ulteriormente questi risultati in nuovi tumori derivati da pazienti affetti da cancro al pancreas, Sebti ha collaborato a questo studio con Jose Trevino, MD, chirurgo capo e Walter Lawrence, Jr., Distinguished Professorship in Oncology at Massey, che era all’Università della Florida all’epoca. I ricercatori hanno scoperto che AT7519 ha soppresso la crescita di cellule di xenotrapianto da cinque pazienti con cancro del pancreas KRAS mutante che hanno avuto una ricaduta sulla chemioterapia e/o radioterapia.
AT7519 è stato precedentemente testato senza successo in una serie di studi clinici, ma nessuno degli studi ha preso di mira il cancro del pancreas.
“Se i nostri risultati sono corretti e si traducono negli esseri umani, allora dovremmo essere in grado di vedere una risposta positiva nei pazienti con cancro al pancreas i cui tumori sono dipendenti dal KRAS mutante”, ha detto Sebti.
Gli autori dello studio ritengono che, oltre al cancro del pancreas, questi risultati potrebbero anche avere implicazioni cliniche per i pazienti con cancro del polmone non a piccole cellule e del cancro delcolon-retto in cui sono prevalenti le mutazioni del KRAS.
Fonte:Clinical Cancer Research
