(Cancro del pancreas-immagine: prima autrice Chiara Falcomatà (a sinistra) che esegue lo screening ad alto rendimento. Credito: Università Tecnica di Monaco di Baviera).
Il cancro del pancreas è un cancro con una prognosi estremamente sfavorevole per il quale non sono stati ancora trovati trattamenti efficaci. In un modello animale preclinico con topi, un team di ricercatori ha ora scoperto un modo per rendere il cancro del pancreas curabile con metodi di immunoterapia, utilizzando una combinazione mirata di due farmaci antitumorali. I ricercatori ritengono che il promettente approccio combinato potrebbe rivelarsi efficace anche in altri tipi di cancro.
L’adenocarcinoma duttale pancreatico (PDAC) è la forma più comune di cancro del pancreas. La malattia è quasi sempre fatale, con un tasso di sopravvivenza a 10 anni di circa l’1%. La prognosi è particolarmente sfavorevole per un sottogruppo di questi tumori noto come sottotipo PDAC mesenchimale, in cui anche le chemioterapie combinate più forti non migliorano gli scarsi risultati clinici.
Anche il PDAC mesenchimale non risponde alle moderne immunoterapie come i blocchi dei checkpoint. “Ci sono diverse ragioni per questo. In primo luogo, ci sono poche caratteristiche sulla superficie delle cellule tumorali che consentono alle cellule T immunitarie di identificarle come “estranee”. In secondo luogo, la natura del microambiente non consente alle cellule T terapeuticamente attive di infiltrarsi nel cancro. Pertanto lo chiamiamo un tumore immunologicamente freddo“, afferma Dieter Saur, Professore di ricerca traslazionale sul cancro presso l’Università tecnica di Monaco (TUM). Saur è uno degli scienziati che lavorano presso il sito partner di Monaco del German Cancer Consortium (DKTK) presso l’Ospedale universitario Klinikum rechts der Isar.
Migliorare il successo delle immunoterapie nel trattamento del cancro del pancreas
Se questo microambiente potesse essere riprogrammato per migliorare l’infiltrazione dei linfociti T nel tumore, i trattamenti di immunoterapia avrebbero maggiori possibilità di successo. Gli scienziati hanno esplorato questa ipotesi in una serie di esperimenti preclinici in cellule di cancro al pancreas umano e nei topi.
Il farmaco Trametinib ha mostrato risultati promettenti con i tumori che attivano la via di segnale RAF-MEK-ERK. Poiché i tumori del pancreas del sottotipo mesenchimale mostrano la più alta attivazione di questa via, sembrava probabile che un farmaco che inibisce questa via potesse offrire benefici terapeutici. Gli esperimenti hanno mostrato, tuttavia, che i trattamenti con Trametinib da solo erano insufficienti.
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Terapie combinate promettenti
I ricercatori hanno quindi condotto uno screening ad alto rendimento di 418 farmaci su colture cellulari PDAC umane e cellule cancerose di topi per scoprire se uno di essi avrebbe nigliorato l’effetto terapeutico di Trametinib. Hanno scoperto che Nintedanib, un farmaco già approvato per il trattamento della fibrosi polmonare, stimolava l’infiltrazione dei linfociti T se usato in combinazione con Trametinib. “La combinazione dei due farmaci ha portato all’arresto del ciclo cellulare e alla morte delle cellule cancerose. Ha anche cambiato il microambiente del tumore”, afferma Dieter Saur, spiegando il meccanismo sottostante.
Successivamente i ricercatori hanno studiato se questi cambiamenti potrebbero sensibilizzare i carcinomi mesenchimali per il trattamento con inibitori del checkpoint immunitario. Questa domanda è stata esplorata attraverso esperimenti su topi trapiantati con cellule tumorali di sottotipi PDAC. “Le risposte che abbiamo osservato nei topi ci hanno mostrato che l’immunoterapia anti-PD-L1 ha migliorato l’effetto del trattamento combinato con Trametinib e Nintedanib”, afferma Chiara Falcomatà, la prima autrice dello studio. “Il triplo trattamento ha migliorato significativamente la risposta del tumore, portando a un chiaro vantaggio di sopravvivenza del sottotipo PDAC mesenchimale altamente aggressivo”.
I risultati sono un primo passo verso un trattamento mirato
I risultati rappresentano un primo passo importante verso il trattamento mirato del PDAC mesenchimale, per il quale attualmente non esistono opzioni terapeutiche efficaci. I ricercatori ritengono che il trattamento combinato possa anche avere il potenziale per creare un’immunità antitumorale in altri tipi di cancro, con conseguente miglioramento dei risultati terapeutici.
Diversi autori dell’attuale studio stanno lavorando presso TranslaTUM, il Center for Translational Cancer Research presso TUM. In questo istituto di ricerca interdisciplinare, i medici lavorano con colleghi dei settori delle scienze naturali e dell’ingegneria alla ricerca sulle cause e sui trattamenti del cancro.
Fonte:Nature
