(Cancro al fegato-Immagine: una sezione trasversale di tessuto epatico di topo contenente un tumore al fegato. Il tessuto canceroso è mostrato in viola e il tessuto sano è mostrato in rosa. Il Professor Adrian Krainer del CSHL e il suo team hanno trovato un modo per fare in modo che le cellule del fegato di topo producano una proteina che sopprimono il cancro e contemporaneamente riducano i livelli di una proteina che promuove il cancro, utilizzando molecole a base di RNA chiamate oligonucleotidi antisenso (ASO). Credito: Dillon Voss/Krainer lab/CSHL, 2021).
L’Organizzazione Mondiale della Sanità prevede che a partire dal 2030 oltre un milione di persone moriranno ogni anno di cancro al fegato. Il Professor Adrian Krainer, ex post-dottorato Wai Kit Ma e Dillon Voss, Dottore di ricerca alla Stony Brook University, del Cold Spring Harbor Laboratory (CSHL), hanno escogitato un modo per interferire con il percorso energetico che consente a questo cancro di crescere e diffondersi. Di recente hanno pubblicato il loro lavoro, realizzato in collaborazione con Ionis Pharmaceuticals, sulla rivista Cancer Research.
Gli scienziati del CSHL hanno utilizzato oligonucleotidi antisenso (ASO), che sono combinazioni sintetiche di codice genetico che si legano all’RNA e alterano il modo in cui le cellule costruiscono le proteine. Queste molecole trasformano l’enzima utilizzato dalle cellule tumorali del fegato da un tipo di proteina piruvato chinasi (PKM2), che è normalmente espressa nelle cellule embrionali e cancerose, in piruvato chinasi (PKM1) un’altra forma di proteina, che migliora il comportamento di soppressione del tumore. La modifica della funzione di questa proteina influisce sul modo in cui le cellule tumorali utilizzano i nutrienti, che possono limitarne la crescita. Come spiega Krainer, “La particolarità del nostro approccio è che stiamo facendo due cose contemporaneamente: stiamo riducendo il PKM2 e aumentando il PKM1. E pensiamo che entrambi siano importanti“.
Gli ASO sono promettenti per questo tipo di cancro perché dopo averli iniettati sotto la pelle, il corpo li invierebbe direttamente al fegato. Al cancro del fegato verrebbe impedito di crescere e diffondersi ad altri organi. I ricercatori hanno visto una significativa riduzione dello sviluppo di tumori nei due modelli murini che hanno studiato. Questo studio si basa su ricerche precedenti nel laboratorio di Krainer in cui i ricdercatori hanno cambiato PKM2 in PKM1 in cellule in coltura da un tipo aggressivo di cancro al cervello chiamato glioblastoma.
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Questa strategia ha anche un altro vantaggio, poiché le cellule epatiche sane non producono lo stesso RNA che gli ASO prenderebbero di mira nelle cellule tumorali del fegato. Ciò riduce la probabilità di eventuali effetti fuori bersaglio. Voss afferma: “Essere in grado di somministrare questa terapia direttamente al fegato, senza influire sulle cellule epatiche normali, potrebbe fornire un’opzione più efficace e più sicura per curare il cancro al fegato in futuro“.
Spiegano gli autori:
“L’isoforma M2 piruvato chinasi (PKM2) è sovraregolata nella maggior parte dei tumori e svolge un ruolo cruciale nella regolazione dell’effetto Warburg, caratterizzato dalla preferenza per la glicolisi aerobica rispetto alla fosforilazione ossidativa per il metabolismo energetico. PKM2 è un’isoforma di splicing alternativo del gene PKM ed è un potenziale bersaglio terapeutico. È stato dimostrato che gli oligonucleotidi antisenso (ASO) che cambiano lo splicing PKM dall’isoforma PKM2 associata al cancro all’isoforma PKM1 inducono l’apoptosi nelle cellule di glioblastoma in coltura quando consegnate mediante lipofezione. Qui, esploriamo il potenziale del cambio di giunzione PKM basato su ASO come terapia mirata per il cancro al fegato. Un più potente piombo cEt/DNA ASO ha indotto il cambio di giunzione PKM e ha inibito la crescita delle cellule di carcinoma epatocellulare (HCC) in coltura. Questo interruttore dell’isoforma PKM ha aumentato l’attività della piruvato-chinasi e ha alterato il metabolismo del glucosio. In un modello murino di xenotrapianto di HCC ortotopico, l’ASO principale e un secondo ASO mirato a un sito non sovrapposto hanno inibito la crescita del tumore. Infine, in un modello murino di HCC genetico, un ASO surrogato specifico di topo ha indotto il cambio di giunzione Pkm e ha inibito la tumorigenesi, senza tossicità osservabile. Questi risultati gettano le basi per una potenziale terapia di splicing basata su ASO per l’HCC”.
Krainer, che sta lavorando con oligonucleotidi antisenso in altre malattie tra cui la fibrosi cistica e l’atrofia muscolare spinale, prevede di continuare a utilizzare questi strumenti terapeutici per cercare modi per curare il cancro al fegato. I ricercatori sperano di esplorare se le molecole di RNA possono aiutare a contenere le metastasi del cancro al fegato ad altri organi.
Fonte:Cancer Research
