Cancro del colon-Immaghine: i ricercatori hanno identificato che l’attivazione del gene SOX17 consente alle cellule tumorali del colon in stadio iniziale di sfuggire al rilevamento immunitario, presentando un potenziale bersaglio per prevenire il cancro del colon. Credito: SciTechDaily.com
Un nuovo studio rileva che le cellule precancerose del colon attivano un gene chiamato SOX17, che le aiuta a eludere il rilevamento e a svilupparsi in tumori più avanzati.
Uno dei ruoli principali del sistema immunitario è rilevare e uccidere le cellule che hanno acquisito mutazioni cancerose. Tuttavia, alcune cellule tumorali in stadio iniziale riescono a eludere questa sorveglianza e svilupparsi in tumori più avanzati.
Un nuovo studio del MIT e del Dana-Farber Cancer Institute ha identificato una strategia che aiuta queste cellule precancerose a evitare il rilevamento immunitario. I ricercatori hanno scoperto che nelle prime fasi dello sviluppo del cancro al colon, le cellule che attivano un gene chiamato SOX17 possono diventare essenzialmente invisibili al sistema immunitario.
“Se gli scienziati riuscissero a trovare un modo per bloccare la funzione SOX17 o il percorso che attiva, ciò potrebbe offrire un nuovo modo di trattare i tumori allo stadio iniziale prima che diventino tumori più grandi“, dicono i ricercatori.
Scoperta del ruolo di SOX17 nel cancro al colon
“L’attivazione del programma SOX17 nei primi momenti di formazione del cancro del colon-retto è un passo fondamentale che protegge le cellule precancerose dal sistema immunitario. Se riusciamo a inibire il programma SOX17, potremmo essere in grado di prevenire meglio il cancro del colon, in particolare nei pazienti che sono inclini a sviluppare polipi del colon”, afferma Omer Yilmaz, Professore associato di biologia del MIT, membro del Koch Institute for Integrative Cancer del MIT. Research e uno degli autori senior dello studio.
Judith Agudo, ricercatrice principale del Dana-Farber Cancer Institute e assistente Professore alla Harvard Medical School, è anche un’autrice senior dello studio, che è stato pubblicato di recente su Nature. L’autore principale dell’articolo è il ricercatore del MIT Norihiro Goto. Altri collaboratori includono Tyler Jacks, Professore di biologia e membro del Koch Institute del MIT; Peter Westcott, un ex postdoc del laboratorio Jacks che ora è assistente Professore al Cold Spring Harbor Laboratory e Saori Goto, una postdoc del MIT nel laboratorio Yilmaz.
In queste cellule tumorali intestinali, la proteina Sox17 è etichettata in rosso. I ricercatori del MIT hanno scoperto che quando le cellule tumorali attivano il gene Sox17, questo le aiuta a eludere il rilevamento immunitario, in parte disattivando l’espressione di una proteina chiamata Lgr-5, etichettata in verde. Credito: per gentile concessione dei ricercatori
Come le crescite precancerose sfuggono al rilevamento immunitario
Il cancro del colon di solito origina da cellule a vita lunga chiamate cellule staminali intestinali, il cui compito è rigenerare continuamente il rivestimento dell’intestino. Nel corso della loro lunga vita, queste cellule possono accumulare mutazioni cancerose che portano alla formazione di polipi, un tipo di crescita precancerosa che può eventualmente diventare cancro del colon metastatico.
Per saperne di più su come queste escrescenze precancerose sfuggono al sistema immunitario, i ricercatori hanno utilizzato una tecnica che avevano precedentemente sviluppato per far crescere mini tumori del colon in una piastra da laboratorio e poi impiantarli nei topi. In questo caso, i ricercatori hanno progettato i tumori per esprimere versioni mutate dei geni legati al cancro Kras, p53 e APC, che si trovano spesso nei tumori del colon umano.
Una volta che questi tumori sono stati impiantati nei topi, i ricercatori hanno osservato un drammatico aumento dell’espressione di SOX17 nei tumori. Questo gene codifica per un fattore di trascrizione che normalmente è attivo solo durante lo sviluppo embrionale, quando aiuta a controllare lo sviluppo dell’intestino e la formazione dei vasi sanguigni.
Gli esperimenti dei ricercatori hanno rivelato che quando SOX17 viene attivato nelle cellule tumorali, aiuta le cellule a creare un ambiente immunosoppressivo.
Tra i suoi effetti, SOX17 impedisce alle cellule di sintetizzare il recettore che normalmente rileva l’interferone gamma, una molecola che è una delle armi primarie del sistema immunitario contro le cellule tumorali.
Senza questi recettori dell’interferone gamma, le cellule cancerose e precancerose possono semplicemente ignorare i messaggi del sistema immunitario, che normalmente le indirizzerebbe alla morte cellulare programmata.
“Uno dei ruoli principali di SOX17 è quello di disattivare la via di segnalazione dell’interferone gamma nelle cellule tumorali del colon-retto e nelle cellule di adenoma precanceroso. Disattivando la segnalazione del recettore dell’interferone gamma nelle cellule tumorali, le cellule tumorali vengono nascoste alle cellule T e possono crescere in presenza di un sistema immunitario”, afferma Yilmaz.
“Senza la segnalazione dell’interferone gamma, le cellule tumorali riducono anche al minimo la produzione di molecole chiamate proteine MHC, che sono responsabili della visualizzazione degli antigeni cancerosi al sistema immunitario. L’insensibilità delle cellule all’interferone gamma impedisce loro anche di produrre molecole immunitarie chiamate chemochine, che normalmente reclutano cellule T che aiuterebbero a distruggere le cellule cancerose”, spiegano gli autori.
SOX17 come bersaglio per il trattamento del cancro in stadio iniziale
Quando i ricercatori hanno generato organoidi tumorali del colon con SOX17 eliminato e li hanno impiantati nei topi, il sistema immunitario è stato in grado di attaccare quei tumori in modo molto più efficace. Ciò suggerisce che impedire alle cellule tumorali di disattivare SOX17 potrebbe offrire un modo per curare il cancro del colon nelle sue fasi iniziali.
“Semplicemente disattivando SOX17 nei tumori abbastanza complessi, siamo stati in grado di cancellare sostanzialmente la capacità di queste cellule tumorali di persistere“, afferma Goto.
Nell’ambito del loro studio, i ricercatori hanno anche analizzato i dati sull’espressione genetica di pazienti con cancro del colon e hanno scoperto che SOX17 tendeva ad essere altamente espresso nei tumori del colon in stadio iniziale, ma diminuiva quando i tumori diventavano più invasivi e metastatici.
“Pensiamo che questo abbia molto senso perché man mano che i tumori del colon-retto diventano più invasivi e metastatici, ci sono altri meccanismi che creano un ambiente immunosoppressore”, afferma Yilmaz. “Man mano che il cancro al colon diventa più aggressivo e attiva questi altri meccanismi, SOX17 diventa meno importante“.
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Fattori di trascrizione come SOX17 sono considerati difficili da colpire utilizzando farmaci, in parte a causa della loro struttura disorganizzata, quindi i ricercatori ora pianificano di identificare altre proteine con cui interagisce SOX17, nella speranza che possa essere più facile bloccare alcune di queste interazioni.
I ricercatori intendono anche indagare su cosa innesca l’attivazione di SOX17 nelle cellule precancerose.
Fonte:Nature
