Cancro del colon-retto-Immagine: modello schematico che illustra i meccanismi di GPT1 nella tumorigenesi del CRC. Credito: Science Translational Medicine.
Secondo i biologi oncologi cinesi, la trasformazione delle cellule sane in tumori invasivi del colon-retto è un processo straordinariamente complesso che coinvolge numerosi meccanismi molecolari. I ricercatori hanno scoperto che bassi livelli di un singolo enzima influenzano fortemente il percorso verso la malignità.
Gli scienziati di tutto il mondo sono alla ricerca di percorsi biologici trascurati e sottovalutati coinvolti nella tumorigenesi di una delle forme più comuni di cancro. Il team di ricercatori in Cina che ha scoperto l’ultimo percorso sottolinea che probabilmente ce ne sono altri da cercare.
Il cancro del colon-retto (CRC) è la terza forma di cancro più diffusa al mondo e, sebbene solitamente associata all’età avanzata, la malattia sta inspiegabilmente aumentando tra le persone di età inferiore ai 50 anni, una tendenza particolarmente evidente negli Stati Uniti. Uno studio del 2023 dell’American Cancer Society ha rilevato che il 20% delle diagnosi di CRC nel 2019 ha coinvolto persone di età inferiore ai 55 anni, il doppio rispetto al 1995. Nello stesso studio, i tassi di malattia avanzata sono aumentati del 3% nelle persone di età inferiore ai 50 anni.
Indipendentemente dall’età in cui viene diagnosticato il cancro, gli oncologi affermano che i fattori di rischio più comuni sono l’inattività fisica, l’obesità, il basso consumo di fibre alimentari, il fumo, la storia familiare di cancro del colon o di polipi del colon, la malattia infiammatoria intestinale, alcune condizioni genetiche, come la sindrome di Lynch, e il consumo eccessivo di alcol.
Gli scienziati del dipartimento di chirurgia colorettale del Sixth Affiliated Hospital della Sun Yat-sen University nel Guangdong hanno dato un nuovo sguardo a come emerge il CRC. Lavorando con collaboratori in Cina, hanno scoperto che uno squilibrio enzimatico critico può guidare la formazione del cancro colorettale.
In un articolo pubblicato su Science Translational Medicine, il team ha evidenziato un enzima chiamato GPT1, che sta per transaminasi glutammico-piruvica 1. “Il cancro del colon-retto“, hanno affermato i ricercatori, “è caratterizzato da quantità ridotte di GPT1, un enzima metabolico con funzioni apparenti nella progressione del cancro“.
L’autore principale dello studio, Li Xiong, insieme a un ampio team di co-ricercatori, ha confermato la diminuzione di GPT1 nei pazienti con CRC e ha dimostrato in una serie di esperimenti che una bassa espressione di GPT1 era associata a prognosi peggiori per il CRC. I ricercatori sono stati in grado di definire il ruolo di GPT1 nel cancro del colon-retto tracciando la progressione della malattia da cellula normale a cellula precancerosa a malignità conclamata. Il team è stato in grado di dedurre l’importanza di GPT1 nel CRC notando i suoi livelli decrescenti con il progredire della malattia.
“La tumorigenesi del cancro del colon-retto (CRC) segue spesso la sequenza normale-adenoma-carcinoma (NAC)”, scrive Xiong nello studio.
Sebbene i meccanismi molecolari alla base della carcinogenesi dell’adenoma colorettale rimangano in gran parte sconosciuti, il team del Guangdong è stato in grado di definire un ruolo causale per il basso GPT1. “Abbiamo analizzato i cambiamenti del profilo trascrittomico nei tessuti normali, avanzati di adenoma e carcinoma, di pazienti con cancro del colon retto“, ha aggiunto Xiong, notando che con il progredire della malattia il GPT1 viene sottoregolato, il che significa che l’enzima e, quindi, la sua attività diminuiscono drasticamente.
Lo studio ha inoltre rivelato che un composto chiamato poliumoside, che attiva GPT1, può sopprimere la crescita tumorale, suggerendo che il poliumoside potrebbe essere trasformato in una nuova terapia per il cancro del colon-retto, consentendo un metodo potenzialmente nuovo di soppressione del tumore.
Essendo la terza forma più comune di cancro, il cancro del colon-retto in fase avanzata ha ancora bassi tassi di sopravvivenza, un fattore che sottolinea la necessità di nuovi trattamenti. Poiché questi tumori si sviluppano da adenomi precancerosi nel rivestimento del colon, i ricercatori medici, come Xiong e colleghi, hanno cercato cambiamenti molecolari comuni tra gli stadi precancerosi e cancerosi.
È ben noto che gli adenomi accumulano mutazioni genetiche e subiscono cambiamenti nel metabolismo che li destabilizzano lungo il percorso verso la malignità. Tuttavia, gli scienziati non hanno ancora identificato tutti i meccanismi molecolari che modellano il percorso trasformativo verso il CRC. L’identificazione di GPT1 è un passo avanti verso l’individuazione di uno dei molteplici passaggi coinvolti nella tumorigenesi del cancro del colon-retto.
“Circa l’85% del cancro del colon-retto deriva da adenomi e gli adenomi avanzati sono considerati le principali lesioni precancerose che portano alla carcinogenesi colorettale”, ha spiegato Xiong nello studio. “Un tasso maggiore di rilevamento di adenomi è associato a una riduzione del rischio e della mortalità del CRC, evidenziando l’importanza della diagnosi precoce e della rimozione delle lesioni precancerose”.
Xiong ha sottolineato che alcuni pazienti a cui sono stati rimossi adenomi hanno ancora un rischio aumentato di sviluppare nuovi adenomi o cancro del colon-retto. Per monitorare la crescita dell’adenoma, la US Multi-Society Task Force on CRC e la European Society of Gastrointestinal Endoscopy raccomandano la sorveglianza tramite colonscopia tre anni dopo la rimozione di un adenoma avanzato di dimensioni pari o superiori a 10 millimetri. Adenomi di queste dimensioni suggeriscono un rischio potenzialmente elevato di sviluppo di CRC.
“Tuttavia, mancano ancora indicatori efficaci per valutare accuratamente il rischio di trasformazione dell’adenoma”, ha sostenuto Xiong, “rendendo difficile garantire che i pazienti ad alto rischio ricevano un intervento tempestivo e che i pazienti a basso rischio evitino colonscopie non necessarie. Pertanto, è importante chiarire i meccanismi molecolari della carcinogenesi dell’adenoma colorettale“.
Per comprendere meglio il ruolo di GPT1, il team del Guangdong ha esaminato tessuti colorettali normali, adenomi e tessuti tumorali di pazienti con cancro colorettale. I campioni mostravano una marcata mancanza di GPT1, la cui carenza era anche correlata a esiti clinici peggiori. Studiando cellule e modelli animali in laboratorio, gli autori hanno poi dimostrato che GPT1 normalmente sopprimeva la formazione di tumori da adenomi producendo una molecola metabolica chiamata α-chetoglutarato, che inibiva il pathway di segnalazione WNT, interrompendo il ciclo del folato metabolicamente importante.
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Per quanto riguarda il poliumoside, il team di biologi del cancro ha scoperto che riattivava GPT1 e rallentava la crescita dei tumori. La crescita del tumore è stata rallentata negli organoidi derivati dai pazienti e nei modelli murini di cancro colorettale, il che indica che il composto dovrebbe essere testato in sperimentazioni cliniche.
“In questo studio, abbiamo identificato GPT1 come un regolatore coinvolto nella riprogrammazione metabolica e nell’inizio e nella progressione del CRC“, ha concluso Xiong. “La carenza di GPT1 ha promosso la tumorigenesi del CRC riprogrammando il metabolismo cellulare in modi dipendenti e indipendenti dagli enzimi“.