Cancro del colon-retto-Immagine: la ricerca epigenetica rivela un potenziale nuovo trattamento per il cancro colorettale e altri tumori solidi. Credito: Elizabeth Cook –
Secondo un nuovo studio condotto dai ricercatori del Johns Hopkins Kimmel Cancer Center e dell’Accademia cinese delle scienze, una proteina poco conosciuta nei topi interrompe le modifiche chimiche cancerogene nei geni associati alle cellule del cancro del colon-retto umano e potrebbe potenzialmente essere utilizzata per curare tumori solidi.
Nello studio, pubblicato su Nature Communications, la versione murina della proteina, chiamata STELLA, ha alterato un fattore epigenetico fondamentale e ostacolato la crescita del tumore in modo più efficace rispetto alla versione umana della proteina.
Individuando gli amminoacidi (elementi costitutivi di una proteina) responsabili della differenza di attività, il team di ricerca ha sviluppato e testato una strategia farmacologica utilizzando quegli amminoacidi per trattare il cancro del colon-retto in linee cellulari e in un modello murino di cancro. L’epigenetica si riferisce alle alterazioni chimiche dei geni che promuovono la crescita e la diffusione del cancro senza mutare il DNA.
“Per i tumori solidi, le principali cause di morte del cancro, esiste un’enorme necessità insoddisfatta di sviluppare nuovi approcci per bloccare terapeuticamente le anomalie della metilazione del DNA”, afferma il coautore corrispondente Stephen Baylin, MD, Professore di oncologia e medicina Virginia e DK Ludwig presso la Johns Hopkins e co-Direttore del programma di genetica ed epigenetica del Johns Hopkins Kimmel Cancer Center.
“Si tratta di un approccio innovativo per rispondere in modo tangibile alla crescente necessità di una terapia epigenetica contro il cancro”, aggiunge il coautore Xiangqian Kong, ricercatore principale presso il Guangzhou Institute of Biomedicine and Health dell’Accademia cinese delle scienze.
La nuova strategia farmacologica è il culmine di un’indagine intensiva sui modi per colpire e bloccare le proteine che facilitano i cambiamenti epigenetici specifici del cancro nelle cellule. L’epigenetica (“in cima alla” genetica) si riferisce alle modifiche chimiche del genoma che non cambiano la sequenza del DNA. Se il DNA è l’hardware di una cellula, l’epigenoma è il software. I cambiamenti epigenetici del DNA, che includono l’attaccamento o la rimozione di gruppi metilici, determinano quando e dove determinati geni vengono attivati o disattivati, e in quale misura.
Proprio come le anomalie nel DNA possono causare il cancro, lo stesso possono fare le anomalie nell’epigenoma. Durante l’ultimo decennio, gli scienziati hanno sviluppato numerose terapie che bloccano la metilazione anomala del DNA per aiutare a prevenire la progressione del cancro e le metastasi. Attualmente, le terapie epigenetiche sono approvate per i tumori del sangue, come la leucemia, ma non per i tumori solidi.
Un importante bersaglio epigenetico è UHRF1, una proteina altamente espressa in molti tumori solidi. UHRF1 agisce come una guida che recluta un’altra proteina per aggiungere gruppi metilici al DNA dei geni oncosoppressori. “Se i ricercatori saranno in grado di intercettare quella guida, potrebbero prevenire o addirittura annullare i cambiamenti cancerogeni del genoma”, affermano Baylin e Kong.
Prove crescenti dal 2014 suggeriscono che STELLA, una proteina coinvolta nello sviluppo degli embrioni di topo, cattura UHRF1 e lo sequestra. Con questa conoscenza, Baylin, Kong e colleghi hanno deciso di indagare come e perché STELLA inibisce UHRF1.
Hanno rapidamente identificato una differenza nell’attività della versione murina della proteina e della sua controparte umana: la STELLA murina (mSTELLA), ma non la STELLA umana (hSTELLA), si lega strettamente a UHRF1. Confrontando le due proteine, hanno scoperto che mSTELLA e hSTELLA sono identiche solo al 31% a livello di amminoacidi.
Successivamente, il team ha eseguito studi strutturali e ha identificato una piccola regione peptidica che spiegava la differenza di attività tra mSTELLA e hSTELLA. Ma il peptide del topo avrebbe funzionato altrettanto bene nelle cellule tumorali umane? Mettendolo alla prova, i ricercatori hanno scoperto che il peptide mSTELLA era necessario per bloccare efficacemente UHRF1 e attivare i geni oncosoppressori nelle cellule tumorali del colon-retto umano.
Sulla base di questi risultati, il team si è mosso immediatamente per sviluppare una strategia farmacologica che utilizzasse mSTELLA per curare il cancro. I ricercatori hanno progettato una terapia con nanoparticelle lipidiche, un veicolo di somministrazione di farmaci ultra-piccolo fatto di molecole grasse, per somministrare il peptide mSTELLA come mRNA alle cellule (similmente a come funzionano la maggior parte dei vaccini COVID-19). La terapia ha funzionato bene nei topi, attivando i geni oncosoppressori e compromettendo la crescita del tumore.
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“Poiché UHFR1 è implicato come oncogene in numerosi tipi di cancro, i risultati hanno implicazioni per il trattamento di molti tumori“, affermano Baylin e Kong. “Siamo davvero entusiasti di portare avanti questa ricerca per offrirla ai pazienti”.
Fonte:Nature
