È stata pubblicata su Oncotarget una nuova revisione dal titolo “La barriera intestinale come gatekeeper nel trattamento del cancro colorettale”.
Il cancro colorettale (CRC) è altamente diffuso ed è una delle principali cause di morte per cancro in tutto il mondo. Il trattamento curativo primario per il CRC è la resezione chirurgica del segmento intestinale interessato. Tuttavia, le complicazioni postoperatorie spesso includono una barriera intestinale indebolita e la disseminazione di lipopolisaccaridi proinfiammatori batterici.
I ricercatori discutono di come il microbiota intestinale e i metaboliti microbici regolano i livelli di infiammazione basale nell’intestino e il processo di guarigione dell’intestino dopo un intervento chirurgico.
“Noi e altri abbiamo dimostrato negli ultimi anni che il microbiota intestinale influenza il processo di guarigione dell’intestino e il ripristino della barriera intestinale dopo un intervento chirurgico“, spiegano i ricercatori.
Descrivono inoltre in dettaglio il ripristino della funzionalità della barriera intestinale nei pazienti affetti da CRC e il modo in cui ciò influisce potenzialmente sulla disseminazione e l’impianto delle cellule del CRC nei tessuti extracolonici, contribuendo così a peggiorare i risultati in termini di sopravvivenza dopo l’intervento chirurgico.
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Spiegano gli autori:
“Il cancro del colon-retto (CRC) è uno dei tumori più diffusi e mortali al mondo. Metodi di screening come i test immunochimici fecali (FIT) e le colonscopie consentono la diagnosi precoce e l’escissione dei tumori premaligni – i polipi –, ma l’incidenza di questo cancro rimane allarmantemente alta nonostante tali misure.
La pietra angolare del trattamento del CRC è l’intervento chirurgico, in cui il segmento malato dell’intestino viene resecato e le estremità intestinali rimanenti vengono ricollegate con un’anastomosi. Ciò che inizialmente era una procedura addominale invasiva si è evoluto in un intervento minimamente invasivo nella maggior parte dei pazienti utilizzando tecniche come laparoscopia e chirurgia robotica. Insieme ai protocolli di “recupero avanzato dopo l’intervento chirurgico” (ERAS), queste nuove tecniche chirurgiche hanno ridotto le complicazioni postoperatorie e hanno consentito ai pazienti di riprendersi più rapidamente dopo l’intervento. Tuttavia, la tecnica chirurgica migliorata e l’assistenza perioperatoria non hanno sradicato né le complicazioni postoperatorie né la recidiva del cancro.
Una rottura chirurgica della parete intestinale interrompe la barriera intestinale che subisce una riparazione nei giorni e nelle settimane successive all’intervento. Questo processo di riparazione è fondamentale per la prevenzione delle complicazioni infettive postoperatorie come la perdita anastomotica (AL). Noi e altri abbiamo dimostrato negli ultimi anni che il microbiota intestinale influenza il processo di guarigione dell’intestino e il ripristino della barriera intestinale dopo l’intervento chirurgico. Sulla base del nostro recente lavoro, crediamo che la funzione indebolita della barriera intestinale, in particolare a causa della scarsa guarigione dopo l’intervento chirurgico, porti a un’infiammazione sistemica persistente di basso grado e a un rischio più elevato di recidiva del cancro locale e sistemico. Il miglioramento della funzione della barriera intestinale nei pazienti con CRC è sotto il controllo di fattori sia macroscopici che microscopici.
FATTORI MACROSCOPICI
La forma più grave di una barriera intestinale interrotta è una perdita evidente di materiale fecale dall’intestino, che di solito si verifica nel sito dell’intervento chirurgico e in particolare nel sito dell’anastomosi. L’AL colorettale è una complicanza importante e imprevedibile. Si prevede che si verifichi in circa il 3-19% dei pazienti sottoposti a resezione colorettale. Questa ampia gamma dipende da molti fattori, tra cui il tipo di intervento chirurgico eseguito, fattori tecnici e comorbilità del paziente. Questi fattori di rischio possono essere influenzati dal microbiota intestinale in vari gradi.
Macroscopicamente, c’è consenso tra i chirurghi sul fatto che un’anastomosi gastrointestinale dovrebbe essere priva di tensione e torsione. Questa premessa non potrebbe essere convalidata da studi epidemiologici sull’uomo per ragioni etiche, poiché un’anastomosi non può essere lasciata meccanicamente sotto tensione o torsione dopo l’intervento chirurgico. Tuttavia, è logico supporre che lo stress meccanico potrebbe portare alla rottura dell’anastomosi semplicemente inducendo la rottura delle suture o delle linee di punti metallici. È tuttavia prassi comune verificare questi aspetti meccanici in sala operatoria, rendendo probabilmente basso il loro impatto sulla patogenesi dell’AL.
FATTORI MICROSCOPICI
Proliferazione epiteliale
Lo strato interno della parete del colon è a contatto con le comunità microbiche nel lume. Si stima che il 70% dei batteri nel corpo risieda nel colon e nel retto. È quindi sicuro supporre che il processo di guarigione dopo una procedura chirurgica invasiva sarebbe influenzato dall’abbondante microbiota intestinale nel lume intestinale e dipenderebbe dal potenziale patogeno e dalle funzioni biologiche dei batteri coinvolti.
La guarigione dello strato epiteliale è un parametro frequentemente valutato nei modelli animali di lesioni intestinali. La guarigione epiteliale è solitamente studiata in condizioni in cui il rivestimento epiteliale è il più colpito, come nel caso della malattia infiammatoria intestinale (IBD) e di altre condizioni infiammatorie. In un contesto chirurgico, anche se lo strato epiteliale non è ciò che fornisce resistenza alla trazione all’anastomosi, costituisce un’importante barriera contro i patogeni intestinali e ci si può aspettare che la sua sigillatura protegga la matrice sottomucosa più profonda dagli stimoli infiammatori deleteri.
Nei topi privi di germi, l’inoculazione con un microbiota complesso induce la maturazione dell’epitelio insieme a una maggiore proliferazione. Nel nostro lavoro precedente, abbiamo dimostrato per la prima volta che la guarigione dopo un intervento chirurgico al colon è gravemente compromessa nei topi privi di germi. La rigenerazione epiteliale richiede substrati nutrizionali e, più specificatamente, substrati derivati dal microbiota. Gli acidi grassi a catena corta (SCFA) sono tra i principali substrati nutrizionali per il rivestimento epiteliale intestinale. Sono noti per promuovere l’integrità epiteliale e la funzione di barriera intestinale. Gli SCFA sono metaboliti batterici che vengono prodotti dai batteri del colon durante la fermentazione delle fibre alimentari. Queste fibre sfuggono alla digestione nell’intestino tenue e vengono quindi metabolizzate principalmente dai batteri nel cieco e nel colon prossimale, un processo che culmina nella produzione di SCFA. Butirrato, propionato e acetato sono i principali SCFA prodotti nell’intestino crasso.
Tra questi metaboliti, il butirrato è una delle principali fonti di energia per le cellule epiteliali. Promuove la proliferazione dei colonociti e si prevede che contribuisca quindi alla rigenerazione della mucosa danneggiata. Oltre a promuovere la proliferazione epiteliale, è stato dimostrato che il butirrato migliora la funzione di barriera intestinale promuovendo lo sviluppo di giunzioni strette interepiteliali. Il rafforzamento della funzione di barriera intestinale da parte del butirrato è stato anche mediato da un potenziamento dello strato di muco, in particolare da una regolazione positiva di MUC-2, la principale mucina prodotta dalle cellule epiteliali. Queste proprietà benefiche proteggono dall’invasione sistemica da parte di patogeni luminali.
Si prevede pertanto che questo metabolita batterico chiave sia di potenziale interesse nella chirurgia colorettale. Gli effetti del butirrato sono stati valutati nel contesto della guarigione anastomotica del colon in modelli murini. Questi esperimenti hanno suggerito che questo SCFA migliora la guarigione anastomotica e la resistenza alla trazione dell’anastomosi, ma i risultati sono stati incoerenti. Da una prospettiva pratica, la somministrazione orale di butirrato dopo l’intervento chirurgico esporrebbe l’intestino a questo metabolita solo per un breve periodo di tempo, senza considerare la distanza significativa che separa la bocca dal colon e dal retto. Un’altra opzione sarebbe la somministrazione intrarettale, ma questo approccio potrebbe non essere ben accolto dalla comunità chirurgica, poiché i clisteri possono rappresentare uno stress meccanico indesiderato su un’anastomosi colorettale fresca e fragile. L’alternativa in questo caso sarebbe quella di promuovere la produzione di questo metabolita da parte del microbiota intestinale per aumentarne costantemente i livelli luminali nell’intestino, oltre a garantire una continua esposizione della mucosa.
Abbiamo precedentemente condotto esperimenti sugli animali in cui abbiamo sfruttato i benefici del butirrato e di altri SCFA nella guarigione delle anastomosi del colon nei topi. A causa delle limitazioni della somministrazione diretta di butirrato, la nostra strategia è stata quella di modulare il microbiota del colon verso un profilo butirrico che produce livelli più elevati di SCFA. L’approccio che abbiamo testato è stato un’integrazione con fibre fermentabili, in particolare oligosaccaridi. Rispetto a quanto sopra menzionato, il nostro esperimento ha mostrato che i livelli aumentati di butirrato, propionato e acetato coincidevano con una migliore guarigione microscopica dell’anastomosi. Questi risultati supportano il ruolo di questi SCFA e del microbiota nella guarigione dell’anastomosi del colon e nel ripristino dello strato epiteliale e quindi della barriera intestinale dopo una lesione chirurgica.
Considerando quanto sopra, è importante valutare l’effetto della proliferazione epiteliale mediata dal microbiota nel contesto specifico del cancro. In breve, nei pazienti con CRC, prendere di mira il microbiota per migliorare la proliferazione epiteliale attraverso gli SCFA può essere utile non solo contro le complicanze anastomotiche ma anche contro la progressione del cancro“.
“Sulla base del nostro recente lavoro, riteniamo che una funzionalità indebolita della barriera intestinale, in particolare a causa di una scarsa guarigione dopo un intervento chirurgico, porti a un’infiammazione sistemica persistente di basso grado e a un rischio più elevato di recidiva del cancro locale e sistemico”, concludono.
Fonte:Oncotarget