Cancro del colon-retto: ammoniaca tumorale influenza l’immunoterapia

Cancro del colon-retto-Immagine: astratto grafico. Credito: Journal of Clinical Investigation (2021). DOI: 10.1172/JCI143691-

“Alti livelli di ammoniaca nei tumori portano a un minor numero di cellule T e resistenza all’immunoterapia nei modelli murini di cancro del colon-retto”, hanno rivelato nuove scoperte del Rogel Cancer Center dell’Università del Michigan. I ricercatori hanno scoperto che l’ammoniaca inibisce la crescita e la funzione delle cellule T, che sono vitali per l’immunità antitumorale.

I risultati dello studio appaiono in Cell Metabolism.

“Abbiamo identificato il meccanismo di come l’ammoniaca disregola la funzione delle cellule T e dimostrato che la riduzione dei livelli di ammoniaca, utilizzando farmaci approvati dalla FDA per l’iperammoniemia, può ridurre le dimensioni del tumore in diversi modelli, incluso il cancro del colon-retto metastatico“, afferma Hannah Bell, Ph.D., postdottorato borsista in biologia del cancro e autore di questo articolo. “L’uso di questo farmaco è anche in sinergia con l’immunoterapia. Se tratti i topi con l’immunoterapia quando li tratti anche con questo agente riducente dell’ammoniaca, sei in grado di sensibilizzare i tumori al trattamento“.

“La maggior parte dei tumori del colon-retto sono insensibili alle terapie immunitarie“, aggiunge Yatrik Shah, Ph.D., Horace W. Davenport Collegiate Professor of Physiology e primo autore dello studio. “Abbiamo scoperto che uno dei meccanismi che porta a questa resistenza è probabilmente l’alto livello di ammoniaca che si accumula nel microambiente”.

Bell spiega che mentre ci sono molti fattori che contribuiscono alla resistenza all’immunoterapia, ci sono pochi interventi terapeutici che possono riattivare la sensibilità alla terapia. “Il nostro studio mostra che questo è un metodo relativamente sicuro e approvato dalla FDA che potrebbe funzionare insieme all’immunoterapia per rendere il trattamento più efficace per i pazienti. Questo nuovo metodo fornisce una via potenzialmente diretta per trattare i tumori e riattivare il sistema immunitario“.

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In che modo l’ammoniaca si accumula nei tumori colorettali in primo luogo? I livelli di ammoniaca sono regolati da un equilibrio di produzione e disintossicazione cellulare. La maggior parte dell’ammoniaca è generata dal microbiota, ma il lavoro di Bell e Shah suggerisce che l’aumento della produzione di ammoniaca non è ciò che si traduce in accumulo. “Il nostro lavoro dimostra che i tumori hanno perso la capacità di disintossicazione cellulare e questo si traduce in accumulo dell’ammoniaca”, ha spiegato Shah.

Inoltre, l’accumulo di ammoniaca probabilmente non riguarda solo il cancro del colon-retto. Shah afferma che questa scoperta potrebbe spiegare la resistenza anche ad altri tipi di cancro. “Solo circa il 20-30% di tutti i malati di cancro è sensibile all’immunoterapia. Il 70% dei pazienti non ne trae alcun beneficio“, ha detto Shah. “Ora, abbiamo un meccanismo che potrebbe spiegare questa resistenza nei tumori oltre il cancro del colon”.

Spiegano gli autori:

“Mancano terapie efficaci per i pazienti con carcinoma colorettale avanzato (CRC). Il microambiente del tumore CRC ha prodotti di scarto metabolici elevati a causa del metabolismo alterato e della vicinanza al microbiota. Il ruolo dei rifiuti di metaboliti nello sviluppo, nella progressione e nella resistenza al trattamento del tumore non è chiaro. Abbiamo generato un modello murino metastatico autoctono di CRC e utilizzato analisi multi-omiche imparziali per rivelare un robusto accumulo di ammoniaca tumorale. Gli alti livelli di ammoniaca inducono la riprogrammazione metabolica delle cellule T, aumentano l’esaurimento e diminuiscono la proliferazione. I pazienti con CRC hanno un aumento dell’ammoniaca sierica e la firma genica correlata all’ammoniaca è correlata alla risposta alterata delle cellule T, agli esiti avversi del paziente e alla mancanza di risposta al blocco del checkpoint immunitario. Dimostriamo che il miglioramento della clearance dell’ammoniaca riattiva le cellule T, diminuisce la crescita del tumore e prolunga la sopravvivenza. Inoltre, la diminuzione dell’ammoniaca associata al tumore migliora l’efficacia anti-PD-L1. Questi risultati indicano che il miglioramento della disintossicazione da ammoniaca può riattivare le cellule T, evidenziando un nuovo approccio per migliorare l’efficacia delle immunoterapie”.

Più lavoro deve essere fatto prima che i ricercatori possano portare questi risultati nella clinica.

Fonte: Cell Metabolism