Cancro studio-Imagine: il fumetto illustra la ricerca. Credito: Isaac Rodriguez, UC Riverside.
La strategia di degradazione proteica “molecular crowbar” offre nuove speranze nella terapia del cancro.
Nella scoperta di farmaci, la degradazione proteica mirata è un metodo che elimina selettivamente le proteine che causano malattie. Un team di scienziati dell’Università della California, Riverside, ha utilizzato un nuovo approccio per identificare i degradatori proteici che prendono di mira Pin1, una proteina coinvolta nello sviluppo del cancro al pancreas.
Il team riferisce in Proceedings of the National Academy of Sciences di aver progettato agenti che non solo si legano strettamente a Pin1, ma sono progettati per causarne la destabilizzazione e la degradazione cellulare, una scoperta che potrebbe aprire la strada a nuove terapie contro il cancro.
Il titolo del documento è “Targeted Degradation of Pin1 by Protein Destabilizing Compounds”.
Guidato da Maurizio Pellecchia, Professore di scienze biomediche presso la Facoltà di Medicina dell’UCR, il team ha scoperto che i degradanti, realizzati in laboratorio, agiscono come “leve molecolari” che aprono la struttura di Pin1, rendendola meno stabile.
“Questa strategia della ‘forca molecolare’ è potenzialmente un metodo promettente nella scoperta di farmaci e nella farmacologia“, ha affermato Pellecchia, titolare della cattedra Daniel Hays in ricerca sul cancro presso l’UCR.
“I nostri agenti che prendono di mira Pin1 non solo si legano potentemente a Pin1, ma lo destabilizzano anche e questa destabilizzazione porta alla sua degradazione in varie linee cellulari tumorali umane. Questa strategia potrebbe offrire un percorso aggiuntivo per sviluppare agenti che possono prendere di mira e degradare in modo più efficace le proteine dannose“.
L’interesse dei ricercatori nello studio di Pin1 era duplice. Volevano identificare molecole potenti che potessero degradare Pin1. Volevano anche studiare il ruolo di Pin1 nel crosstalk tra le cellule del cancro al pancreas e il microambiente tumorale (macrofagi e fibroblasti associati al cancro) dove Pin 1 è espresso.
I macrofagi sono un tipo di globuli bianchi. I fibroblasti associati al cancro sono cellule che svolgono un ruolo chiave nello sviluppo e nella progressione dei tumori.
Pin1 è un enzima ad azione rapida coinvolto in molti processi cellulari e implicato nella formazione di tumori. È sovraespresso in molti tumori e la sua carenza sopprime significativamente la progressione del cancro. Il suo livello di espressione è molto più alto nei fibroblasti associati al cancro e nelle cellule del cancro al pancreas.
“Il cancro al pancreas è particolarmente difficile da curare perché le cellule tumorali del pancreas sono ricoperte da un tessuto altamente fibroso”, ha affermato Pellecchia. “Di conseguenza, è difficile per i trattamenti raggiungere efficacemente le cellule del cancro al pancreas. Vogliamo comprendere il dialogo tra fibroblasti associati al cancro e cellule del cancro al pancreas. Crediamo che Pin1 possa svolgere un ruolo importante in questo dialogo“.
Pellecchia ha spiegato che se il suo team riesce a uccidere i fibroblasti associati al cancro attraverso l’inibizione di Pin1, allora è possibile che le cellule del cancro al pancreas siano più sensibili agli agenti antitumorali.
“Fino ad ora“, ha affermato Pellecchia, “la difficoltà è stata quella di ottenere inibitori potenti e selettivi di Pin1 in grado di penetrare nei fibroblasti associati al cancro e/o nelle cellule tumorali e, allo stesso tempo, bloccare la funzione di Pin1, eventualmente eliminando del tutto Pin1 inducendone la degradazione.
“Il nostro degradatore molecolare, il ‘crowbar’, apre la struttura di Pin1, il suo bersaglio“, ha aggiunto, “Siamo entusiasti di questo meccanismo perché crediamo che sia unico e potrebbe essere applicabile ad altri bersagli farmacologici. Indurre la sua degradazione cellulare è un modo molto più efficace per contrastare l’attività di un enzima oncogenico sovraespresso rispetto alla semplice inibizione“.
Pellecchia sta collaborando con i ricercatori della City of Hope. Lo sforzo valuterà quanto bene i degradatori molecolari identificati dal team di Pellecchia inibiscano i fibroblasti associati al cancro nei pazienti affetti da cancro al pancreas e altri tumori gastrointestinali.
“La nostra collaborazione vorrebbe vedere se possiamo somministrare questi agenti a pazienti affetti da cancro al pancreas o ad a ltri pazienti che sviluppano metastasi peritoneali, spesso associate all’attività dei fibroblasti associata al cancro“, ha affermato Pellecchia. “In definitiva, speriamo di sviluppare i nostri agenti in nuove terapie contro il cancro in questa collaborazione”.
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Secondo Pellecchia, le aziende farmaceutiche potrebbero sviluppare terapie in grado di causare sia la destabilizzazione del bersaglio sia la sua degradazione.
“Si tratta di una nuova potenziale modalità bersaglio per farmaci futuri”, ha affermato. “Inoltre, gli inibitori di Pin1 che possono causare la degradazione di Pin1 in modo molto efficace potrebbero avere un impatto importante su numerosi tumori e non solo sul cancro al pancreas, grazie al loro effetto sui fibroblasti associati al cancro”.
Pellecchia è stato affiancato nella ricerca da Giulia Alboreggia, prima autrice dell articolo e Parima Udompholkul, che lavorano nel suo laboratorio e Isaac Rodriguez e Gregor Blaha. Rodriguez lavora nel laboratorio di Blaha.
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