Immagine: SOX17 ed evasione immunitaria nello sviluppo precoce del cancro del colon-retto.
I ricercatori hanno recentemente descritto un nuovo meccanismo di evasione immunitaria durante le fasi iniziali dello sviluppo del cancro colorettale in cui le cellule cancerose nascenti riattivano un programma fetale che di solito è disattivato negli adulti.
In particolare, implicano la riespressione di una proteina chiamata fattore di trascrizione SRY-box 17 (SOX17) nella mediazione dell’evasione immunitaria durante la formazione dei tumori colorettali. Fisiologicamente, SOX17 influenza la formazione dell’endoderma intestinale e del sistema vascolare e ha ruoli nella ricettività endometriale e nell’impianto embrionale.
Gli autori hanno stabilito organoidi colorettali di topo geneticamente modificati che trasportano le classiche alterazioni del driver del cancro colorettale in APC , KRAS e TP53 . Hanno confrontato organoidi esposti in vivo (ottenuti tramite trapianti ortotopici iterativi) con controlli organoidi non esposti. Utilizzando metodi molecolari come il sequenziamento dell’RNA e la caratterizzazione dei cambiamenti della cromatina in tutto il genoma, hanno individuato l’alterazione epigenetica di SOX17 come il singolo evento epigenetico ereditario che distingueva gli organoidi esposti in vivo dalle loro controparti non esposte.
Partendo da questa osservazione, i ricercatori hanno dimostrato che l’esposizione al microambiente in vivo è responsabile della riespressione di SOX17.
Utilizzando vari modelli animali e tecniche di editing genetico, gli autori hanno poi dimostrato che la sovraespressione di SOX17 è una caratteristica necessaria per l’insediamento di tumori nei topi immunocompetenti. Meccanicisticamente, lo studio indica che la riespressione di SOX17 consente la formazione di lesioni colorettali precoci sopprimendo l’espressione di due molecole di superficie: gli antigeni del complesso maggiore di istocompatibilità (MHC) di classe I e il recettore dell’interferone-γ (Figura 1). Gli antigeni MHC di classe I presentano epitopi derivati principalmente da proteine intracellulari al sistema immunitario e la soppressione di queste molecole porta a una presentazione insufficiente dell’antigene, impedendo così il riconoscimento immunitario. La ridotta espressione del recettore dell’interferone-γ sulle cellule tumorali diminuisce la loro capacità di regolare positivamente l’MHC di classe I e altre molecole immunostimolanti in risposta all’interferone-γ.
Un aspetto intrigante dello studio è che l‘esposizione in vivo di organoidi ha indotto la sovraespressione di SOX17 indipendentemente dalla competenza immunitaria degli animali. Questa scoperta suggerisce che l’evasione immunitaria durante l’inizio precancro non è un risultato diretto della selezione immunitaria, ma una caratteristica di programmi di differenziazione intrinseca delle cellule alterati. Tuttavia, la carenza di SOX17 ha impedito la crescita del tumore nei topi immunocompetenti, ma non nei topi di controllo immunodeficienti, il che implica chiaramente un’interazione tra cellule carenti di SOX17 e il sistema immunitario.
Gli autori hanno rilevato l’espressione di SOX17 negli adenomi umani e nei tumori colorettali in fase iniziale (pT1), mentre i campioni in fase avanzata avevano maggiori probabilità di essere SOX17-negativi. I ricercatori potizzavano che i tumori colorettali in fase avanzata stabilissero modi alternativi per reprimere la risposta immunitaria.
Concettualmente, lo studio suggerisce quindi diverse forze che agiscono durante la formazione e la progressione del cancro colorettale. Infatti, è stato precedentemente riportato che SOX17 ha effetti soppressivi sui tumori mediati in parte attraverso un dominio di repressione della segnalazione Wnt; quindi, disattivare SOX17 potrebbe essere utile per i tumori avanzati.
Sebbene Goto et al. descrivano un affascinante meccanismo di evasione immunitaria precoce del cancro, restano delle domande. I risultati devono essere confermati, in particolare per quanto riguarda i sottotipi molecolari del cancro del colon-retto. Si prevede che le lesioni con deficit di riparazione dei disadattamenti e instabili nei microsatelliti innescheranno risposte immunitarie antitumorali molto più forti nelle fasi iniziali. Resta da dimostrare quale ruolo svolga l’evasione immunitaria mediata da SOX17 nello sviluppo di tali tumori altamente immunogenici.
Tuttavia, una parte sostanziale di questi tumori mostra alterazioni strutturali della β 2 -microglobulina (un componente dell’MHC di classe I), che portano alla completa perdita dell’MHC di classe I. In tali tumori, l‘evasione immunitaria mediata da SOX17 potrebbe offrire un vantaggio insufficiente rispetto alla perdita dell’MHC di classe I per consentire la crescita del cancro.
Un altro aspetto entusiasmante di questo studio è l’attivazione specifica delle cellule T citotossiche CD8-positive di topi immunocompetenti da parte di organoidi SOX17-null, che impedisce la crescita degli organoidi nei tumori. Questo effetto è stato annullato abrogando l’espressione dell’antigene di classe I MHC. L’identificazione della specificità dell’antigene delle cellule immunitarie che infiltrano lesioni SOX17-negative potrebbe implicare candidati per vaccini preventivi per il cancro.
I fattori scatenanti della riattivazione di SOX17 nelle cellule neoplastiche restano sconosciuti. L’identificazione di tali fattori scatenanti e la comprensione dei programmi che vengono normalmente attivati durante lo sviluppo precoce, inattivati negli organismi adulti e poi riattivati durante l’oncogenesi (fornendo alle cellule tumorali un vantaggio di crescita) possono offrire una nuova prospettiva sui meccanismi molecolari del cancro.
Se la riespressione di SOX17 viene convalidata da studi futuri come un meccanismo importante durante l’istituzione del cancro colorettale e delle lesioni precancerose consentendo l’evasione immunitaria, l’uso di antagonisti di SOX17 può essere una strategia per la prevenzione e l’intercettazione del cancro colorettale.
Il target specifico e diretto di SOX17 è considerato impegnativo e può avere potenziali effetti indesiderati; gli eventi di riprogrammazione epigenetica che innescano l’espressione di SOX17 possono essere bersagli più trattabili. In effetti, l’identificazione di bersagli a monte di SOX17 e la valutazione del loro potenziale per l’applicazione clinica sono compiti per la ricerca futura sulla prevenzione molecolare del cancro.
La proteina LGR5 è un marcatore delle cellule staminali dell’intestino tenue e del colon; il fatto che i programmi SOX17 si siano verificati nelle cellule LGR5 -negative, suggerisce che dovrebbe essere possibile un target selettivo delle cellule tumorali precoci senza compromettere la vitalità delle cellule staminali.
Fonte:Nejm