Il cancro è una malattia complessa con un’ereditarietà complessiva stimata del 33%. Gli studi di associazione genomica (GWAS) hanno identificato oltre 1000 varianti comuni associate al rischio di cancro. Tuttavia, queste varianti sono principalmente situate in regioni non codificanti, ponendo sfide nell’identificazione di geni e meccanismi bersaglio. La metilazione del DNA svolge un ruolo cruciale nella regolazione dell’espressione genica, nel mantenimento della stabilità genomica e nello stabilire l’identità cellulare. Modelli di metilazione del DNA aberranti, come l’ipometilazione globale e l’ipermetilazione specifica del gene, sono i tratti distintivi dei tumori. Oltre ai fattori ambientali, la metilazione del DNA è anche modellata dalla genetica.
Un team di ricerca co-diretto da ricercatori del Vanderbilt University Medical Center e dell’University of Virginia ha identificato associazioni tra metilazione del DNA e rischio di cancro. La metilazione del DNA è un cambiamento epigenetico, ovvero l’aggiunta di “gruppi metilici” al DNA, che può influenzare l’espressione genica senza modificare la sequenza del DNA. La maggior parte della metilazione del DNA avviene sui siti CpG nel genoma.
Il nuovo studio, pubblicato sulla rivista Nature Communications, identifica 4.248 siti CpG associati al rischio di sette diversi tipi di cancro: tumore al seno, al colon-retto, alle cellule renali, ai polmoni, alle ovaie, alla prostata e alle cellule germinali dei testicoli.
“I risultati migliorano notevolmente la nostra comprensione dell’interazione tra genetica, epigenetica ed espressione genica nell’eziologia del cancro“, ha affermato Qiuyin Cai, MD, Ph.D., coautore corrispondente del nuovo studio con Jirong Long, Ph.D., e Yaohua Yang, Ph.D. Cai e Long sono entrambi Professori di Medicina presso la Divisione di Epidemiologia presso il VUMC; Yang è Professore associato di Scienze della Salute Pubblica presso l’Università della Virginia.
Sebbene gli studi di associazione genomica (GWAS) abbiano identificato più di 1.000 varianti genetiche comuni (cambiamenti nella sequenza del DNA) associate al rischio di cancro, molte di queste varianti si trovano in regioni del genoma che non codificano per proteine. Ciò rappresenta una sfida per l’identificazione dei geni bersaglio di queste varianti genetiche e per l’esplorazione del modo in cui influenzano la funzione cellulare e contribuiscono allo sviluppo.
Cai, Long e i loro colleghi hanno precedentemente identificato i livelli di metilazione del DNA nei campioni di sangue associati al rischio di cancro. Ora estendono i loro studi ai tessuti rilevanti per il cancro. La mancanza di dati sulla metilazione del DNA tissutale ha ostacolato la valutazione di questi risultati nei tessuti interessati dal cancro.
Utilizzando dati sulla metilazione del DNA nei tessuti normali e dati genetici abbinati provenienti da donatori sani del consorzio Genotype-Tissue Expression, hanno sviluppato modelli genetici per prevedere i livelli di metilazione del DNA nei siti CpG nel genoma per sette tessuti.
I ricercatori hanno poi applicato i loro modelli predittivi ai dati GWAS corrispondenti per i tumori dei sette tipi di tessuto, per determinare le associazioni tra i livelli di metilazione del DNA previsti geneticamente e il rischio di cancro.
Dei 4.248 siti CpG associati al rischio, il 95% era specifico per un particolare tipo di cancro.
Per i siti CpG associati al cancro, i ricercatori hanno condotto analisi “multi-omiche” integrate di dati GWAS metilomici, trascrittomici, genomici del DNA e del cancro per esplorare se i livelli di metilazione del DNA influenzano il rischio di modulando l’espressione dei geni vicini.
Questi studi hanno rivelato che i livelli di metilazione del DNA in 309 siti CpG distinti potrebbero influenzare il rischio di cancro regolando l’espressione di 205 geni univoci.
Spiegano gli autori:
“La relazione tra la metilazione del DNA tessuto-specifica e il rischio di cancro rimane inadeguatamente chiarita. Sfruttando le risorse del consorzio Genotype-Tissue Expression, qui sviluppiamo modelli genetici per prevedere la metilazione del DNA nei siti CpG in tutto il genoma per sette tessuti e applichiamo questi modelli ai dati dello studio di associazione genomica dei tumori corrispondent
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“I nostri risultati sottolineano l’efficacia dell’integrazione multi-omica e migliorano la nostra comprensione del ruolo critico della genetica e dell’epigenetica nello sviluppo del cancro”, ha affermato Long.
Fonte:Nature Communications