Cancro: approccio straordinario all’immunoterapia

I ricercatori del Belcher e Hammond Lab hanno sviluppato un vaccino contro il cancro che potrebbe rendere le terapie di blocco del checkpoint più efficaci per più pazienti. Credito: Bendta Schröder-

Un vaccino contro il cancro che combina la terapia del blocco del checkpoint e un farmaco che attiva STING elimina i tumori e previene le recidive nei topi.

I ricercatori del MIT hanno progettato un vaccino contro il cancro terapeutico che prende di mira il percorso STING, vitale per la risposta immunitaria alle cellule tumorali. Questo vaccino ha mostrato un potenziale significativo nell’eliminazione dei tumori, nell’inibizione delle metastasi e nella prevenzione delle recidive nei modelli murini di diversi tipi di cancro, con effetti collaterali minimi. Il trattamento è efficace anche nei casi in cui il gene STING è mutato. Lo studio ha anche rivelato un ruolo chiave inaspettato delle cellule T CD4+ nell’immunità antitumorale.

Le terapie di blocco del checkpoint immunitario sono state rivoluzionarie nel trattamento di alcuni tipi di cancro, emergendo come uno dei trattamenti più promettenti per malattie come il melanoma, il cancro del colon e il cancro del polmone non a piccole cellule.

In uno studio pubblicato di recente sulla rivista Advanced Healthcare Materials, un team di ricercatori del MIT ha ingegnerizzato un vaccino contro il cancro terapeutico in grado di ripristinare la segnalazione STING ed eliminare la maggior parte dei tumori nei modelli murini di cancro al colon e melanoma, con effetti collaterali minimi. Il vaccino ha anche inibito la metastasi in un modello murino di cancro al seno e ha prevenuto il ripetersi di tumori nei topi curati.

“Abbiamo riproposto una proteina adattatrice esistente in natura in un nuovo vaccino contro il cancro a doppia funzione che avvia e sostiene un’efficace immunità antitumorale. Il complesso proteico ha stimolato un robusto attacco immunitario e ha contribuito a formare una memoria a lungo termine contro i tumori nei modelli murini di cancro al colon e melanoma“, afferma Angela Belcher, autrice senior dello studio, membro del Koch Institute for Integrative Cancer Research, e il capo del Dipartimento di Ingegneria Biologica del MIT.

Lo studio è stato condotto dal postdoc del MIT Yanpu He e condotto in collaborazione con il laboratorio di Paula Hammond, che è anche membro del Koch Institute, Professore del MIT Institute e capo del dipartimento di ingegneria chimica del MIT. Altri autori dell’articolo includono Celestine Hong, Shengnan Huang, Justin Kaskow, Gil Covarrubias, Ivan Pires e James Sacane.

Elementi costitutivi di un vaccino

I checkpoint immunitari sono una parte fondamentale di un sistema che aiuta il sistema immunitario a distinguere tra le cellule sane del corpo e minacce come batteri nocivi o cellule cancerose. Quando le proteine ​​checkpoint sulla superficie delle cellule immunitarie si legano alle proteine ​​partner su altre cellule, l’interazione dà origine a un segnale che impedisce alle cellule T e ad altre cellule immunitarie di montare un attacco. Presentando lo stesso tipo di proteine ​​partner, le cellule tumorali possono eludere la distruzione da parte del sistema immunitario. Le terapie di blocco del checkpoint immunitario – la cui scoperta è stata riconosciuta dal Premio Nobel 2018 per la fisiologia o la medicina – agiscono legandosi alle proteine ​​​​partner sulle cellule tumorali e consentendo al sistema immunitario di rispondere.

Il percorso STING è promettente come partner per le terapie di blocco del checkpoint immunitario a causa del suo ruolo chiave nell’aumentare la risposta immunitaria agli agenti patogeni e alle cellule tumorali. È noto che il percorso ha anche un impatto sul sistema immunitario in altri modi, tra cui la maturazione, la specializzazione e l’attivazione di alcuni tipi di cellule immunitarie.

Sebbene siano in corso numerosi studi clinici che combinano un blocco del checkpoint immunitario con una terapia mirata allo STING, pochi hanno ottenuto l’approvazione dalla Food and Drug Administration degli Stati Uniti, soprattutto perché possono causare gravi effetti collaterali tossici e infiammatori se somministrati per via sistemica.Gli effetti collaterali possono essere limitati iniettando STING direttamente nel tumore, ma questa strategia lascia ancora una seria sfida senza risposta: il 19% delle persone porta versioni mutate del gene STING e non risponde alle terapie mirate a STING.

In precedenza, i ricercatori hanno lavorato per affrontare questa sfida ingegnerizzando un complesso proteico in grado di ripristinare la segnalazione STING in linee cellulari prive di proteina STING o con una versione mutata e inefficace del gene. Il complesso ha combinato un pezzo della proteina STING responsabile dell’attivazione della segnalazione a valle con cGAMP, una piccola molecola che stimola il percorso STING.

Nel presente studio, il team ha aggiunto un altro componente al complesso STING-cGAMP: una forma più piccola di un anticorpo noto come nanocorpo che trasporta la terapia del blocco del checkpoint immunitario.

Dopo l’iniezione diretta nei tumori, il vaccino contro il cancro ha eliminato il 70-100% dei tumori nei modelli murini di cancro al colon e melanoma. I ricercatori hanno scoperto che la maggior parte del vaccino è rimasta all’interno del tumore e che i topi trattati hanno perso un peso minimo, suggerendo che il rischio di effetti collaterali sistemici è basso. I topi guariti sono rimasti senza tumore dopo sei mesi di osservazione e quando i ricercatori hanno riproposto i topi con cellule tumorali per simulare la recidiva del cancro, il 100% di quei topi li ha respinti attraverso la memoria immunitaria. Quando i topi i cui geni STING erano stati inattivati ​​sono stati trattati, il vaccino ha comunque ripristinato la segnalazione STING e ridotto significativamente le dimensioni dei tumori, sebbene non così efficacemente come nei topi con normale funzione STING.

“Con l’ulteriore sviluppo, questa piattaforma non solo promette di aumentare l’efficacia delle terapie di blocco del checkpoint e prevenire le recidive per i malati di cancro in modo più ampio”, afferma Belcher, “ma potrebbe portare a un nuovo trattamento del cancro che potrebbe rendere la terapia di blocco del checkpoint praticabile per grandi frazione della popolazione umana con mutazioni STING con perdita di funzione”.

Un ruolo sorprendente per le cellule T CD4+

Quando i ricercatori hanno studiato i meccanismi di risposta del tumore al vaccino, hanno scoperto, contrariamente alle loro aspettative, che un sottotipo di cellule T chiamate cellule T CD4+ ha svolto un ruolo fondamentale nel raggiungimento dell’immunità antitumorale.

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Nei trattamenti clinici contro il cancro, le cellule T CD4+ svolgono vari ruoli nel sistema immunitario e sono solitamente associate all’immunosoppressione. Successivamente, la maggior parte della ricerca sulle terapie di blocco del checkpoint e sul percorso STING si è concentrata su altri tipi di cellule immunitarie i cui ruoli nell’aumentare le risposte immunitarie sono meglio compresi, ad esempio le cellule natural killer e le cellule T CD8+, entrambe responsabili dell’attacco alle cellule tumorali. L’importanza delle cellule CD4+ è stata scoperta solo di recente per le terapie di blocco del checkpoint immunitario, mentre il loro ruolo nella segnalazione di STING è stato studiato solo in linee cellulari o nel contesto di vaccini preventivi e non terapeutici.

I ricercatori hanno scoperto che il vaccino contro il cancro ha cambiato il modo in cui le cellule T CD4+ si comportavano nei tumori. Dopo aver esaurito diverse popolazioni di cellule immunitarie, i ricercatori hanno monitorato come i tumori hanno risposto dopo il trattamento. Mentre l’esaurimento dei macrofagi e delle cellule natural killer ha compromesso solo parzialmente l’efficacia del vaccino, le cellule T CD8+ erano prevedibilmente essenziali. Tuttavia, anche le cellule T CD4+ erano indispensabili. Senza cellule T CD4+, i tumori trattati con il vaccino si sono comportati come se non avessero ricevuto alcun trattamento.

Le cellule T CD4+ possono svilupparsi in diversi sottotipi con funzioni diverse. Nei tumori, le cellule T CD4+ spesso si sviluppano nel sottotipo T regolatorio (Treg) che sopprime la risposta immunitaria. Ma con il vaccino contro il cancro, i ricercatori hanno scoperto che la segnalazione STING ha polarizzato le cellule T CD4+ nel fenotipo T helper di tipo I (TH1), una cellula T helper che attiva altre cellule immunitarie per attaccare le cellule tumorali.

“Una chiave per sfruttare le cellule T CD4+ nelle terapie antitumorali potrebbe essere capire come sono polarizzate e attivate”, afferma He. “Le intuizioni meccanicistiche di questo studio potrebbero informare il lavoro futuro sulle cellule T CD4+, consentendo ai ricercatori di sbloccare il significativo potenziale terapeutico di queste cellule per i malati di cancro”.

I ricercatori ritengono che il loro approccio potrebbe essere sviluppato in una piattaforma modulare, utilizzando diversi tipi di terapie di blocco del checkpoint immunitario. Nel lavoro futuro, hanno in programma di mettere a punto la loro strategia terapeutica per migliorare i potenziali esiti per i pazienti portatori di mutazioni STING, ad esempio regolando il dosaggio e i tempi del trattamento ed esplorando l’uso di altri nanobodies per coinvolgere le cellule immunitarie.